Genolimtsumabin (GB226) turvallisuus ja teho yhdessä frukvinintinibin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta, mies tai nainen;
2. tutkimuksen menettelyjen ja sisällön ymmärtäminen ja kirjallisen suostumuslomakkeen vapaaehtoisen allekirjoittaminen;
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutunut tai metastaattinen NSCLC;

4. EGFR-geeniherkkä mutaatio vahvistetaan positiiviseksi, mikä tahansa seuraavista täyttyy: eksonin 19 deleetio (19DEL), eksonin 21 pistemutaatio (L858R / L861Q), 18 eksonin pistemutaatio (G719X), 20 eksonin pistemutaatio (S768I). Lisäksi seuraavat ehdot täyttyvät:

   1. Ei T790M-mutaatiota EGFR-TKI-hoidon epäonnistumisen jälkeen;
   2. T790M-mutaatio EGFR-TKI-hoidon epäonnistumisen jälkeen, eikä se vastannut kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoitoon; primaarinen T790M-mutaatio, joka eteni kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon jälkeen tai ei muita saatavilla olevia tehokkaita hoitoja;
   3. Edellä mainitut potilaat eivät vastanneet kemoterapiaan tai ovat haluttomia tai sietämättömiä kemoterapiaan;
5. RECIST 1.1 -kriteerien mukaan vähintään yksi kohdeleesio (leesio, jonka halkaisija on pisin ≥10 mm, tai imusolmuke, jonka halkaisija on lyhyt ≥15 mm) mitataan TT:llä tai MRI:llä;
6. Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta;
7. ECOG-pisteet: 0-1;
8. Systeeminen kemoterapia, radikaali/laajennettu hoito tai aikaisemmat kasvainten vastaiset biologiset hoidot (kasvainrokote, sytokiini tai kasvutekijä kasvaimen hallintaa varten) vähintään 4 viikon ajan, paikallisen palliatiivisen sädehoidon lopettaminen vähintään 1 viikon ajan;
9. EGFR-TKI-hoito on päättynyt yli 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden käyttöä;
10. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet TKI-hoitoa tai monoklonaalisia vasta-aineita vascular endothelial Growth Factor (VEGF) ja/tai VEGFR:ää vastaan;
11. Vähintään 8 viikkoa suuren yleisanestesiaa vaativan leikkauksen jälkeen ennen tutkimuslääkkeiden käyttöä; vähintään 4 viikkoa paikallispuudutusta/epiduraalipuudutusta ja leikkauksesta toipumista vaativan leikkauksen päättymisestä;
12. Systeemisten kortikosteroidien käytön lopettaminen vähintään 2 viikoksi ennen tutkimuslääkkeiden käyttöä (prednisoni > 10 mg/vrk tai vastaava annos);

13. Seulontaa varten tehtyjen laboratoriotutkimusten arvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

    Verikoetulokset (ei verensiirtoa, G-CSF:ää tai muita korjauslääkkeitä 14 päivän sisällä ennen seulontaa):

    1. Hemoglobiini HGB ≥90g/l;
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x10^9/l;
    3. Verihiutalemäärä PLT ≥100x10^9/L;

    Kliininen biokemia:

    1. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja [ULN] [≤1,5 kertaa Gilbertin oireyhtymä);
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa ULN (ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja);
    3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava)
    4. Virtsan proteiini ˂ 2+ tai ˂1,0 g/l. Potilaille, joiden lähtötilanteen virtsan proteiini on ≥ 2+ tai ≥ 1,0 g/l, tulee suorittaa 24 tunnin kvantitatiivinen virtsan proteiinitesti, jonka tuloksen tulee olla ≤ 1,0 g/l.

    Koagulaatiotoiminto:

    a) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN

14. Kilpirauhasen toiminnan muuttujat: kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH), vapaa tyroksiini (FT3/FT4) normaalialueella;
15. Aiemman hoidon aiheuttamien haittavaikutusten toipuminen luokkaan 1 tai sitä alempaan ennen ilmoittautumista (paitsi hiustenlähtö ja kemoterapeuttisten aineiden aiheuttama ≤ asteen 2 neurotoksisuus);
16. naiset, joille on varmistettu, että ne eivät ole raskaana 7 päivän sisällä ennen antoa; mies- tai naispuoliset koehenkilöt, jotka pystyvät synnyttämään tai synnyttämään lapsen, suostuvat käyttämään lääketieteellisesti tunnustettuja tehokkaita ehkäisytoimenpiteitä koko tutkimusjakson ajan ja kuuden kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä;
17. Suostumus kudosnäytteiden antamiseen ja biopsian vastaanottamiseen tarvittaessa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on keuhkojen okasolusyöpä (mukaan lukien adenosquamous carsinooma);
2. ALK-fuusiogeenin uudelleenjärjestely, joka on vahvistettu geneettisellä testauksella;
3. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi in situ parantunut kohdunkaulan syöpä, ihon tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä), eivät saa osallistua tutkimukseen, elleivät sairaudet ole parantuneet vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista, ja se on arvioitu ettei muuta hoitoa tarvita koko tutkimuksen ajan;
4. Tuumorileesion havaitseminen ≤ 5 mm:n etäisyydellä suuresta suonesta tai paikalliseen suureen suoneen tunkeutunut keskuskasvain; tai merkittävä keuhkoontelo tai nekrotisoiva kasvain kuvantamisella (CT tai MRI);
5. Aktiivinen keskushermoston (CNS) etäpesäke, mukaan lukien oireinen aivometastaasi, aivokalvon etäpesäke tai selkäytimen kompressio; potilaita, joilla on oireettomia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan (ei etenemistä ja/tai neurologisia oireita tai merkkejä kirurgisen resektion jälkeen vähintään 4 viikon kuluessa sädehoidon jälkeen, ei glukokortikoidi-, kouristuslääkkeitä tai mannitolihoitoa).
6. Oireet, hallitsemattomat seroosieffuusio, kuten askites, keuhkopussin effuusio tai sydänpussin effuusio;
7. Valtimotromboosi tai syvä laskimotukos 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, näyttöä tai verenvuototaipumusta 2 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, vakavuudesta riippumatta;
8. Potilaat, jotka saavat trombolyyttistä hoitoa tai terapeuttisia antikoagulantteja (paitsi profylaktisia antikoagulantteja) 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä;
9. Aiemmat aktiiviset, tunnetut autoimmuunisairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, psoriasis, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Hashimoton kilpirauhastulehdus, paitsi tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan hallita vain hormonikorvaushoidolla, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoon (kuten vitiligo ja psoriaasi) ja hallinnassa oleva keliakia.
10. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-vasta-aineilla (tai muilla vasta-aineilla, jotka vaikuttavat T-solujen kostimulatorisiin tai tarkistuspisteisiin);
11. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ﹥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ﹥ 90 mmHg), keuhkoverenpainetauti tai epästabiili angina; sydäninfarkti, ohitusleikkaus tai stenttileikkaus 6 kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista; krooninen sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) määrittämät 3-4 asteen kriteerit; vaikea hoitoa vaativa rytmihäiriö, mukaan lukien QTc-aika ≥ 450 ms mieshenkilöillä ja ≥ 470 ms naishenkilöillä (laskettu Friderician kaavalla); vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %; aivoverisuonionnettomuus (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista;
12. Ihohaavat, leikkauskohta, haavakohta, vakavat limakalvohaavat tai murtumat, jotka eivät ole täysin parantuneet;
13. Dysfagia tai maha-suolikanavan häiriöt, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen, tai mitkä tahansa sairaudet, jotka voivat aiheuttaa maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota tutkijan harkinnan mukaan (kuten pohjukaissuolihaava, maha-suolikanavan ahtauma, divertikuliitti, vatsaontelon absessi, akuutti vatsakalvon karsiinisyöpä) , haavainen paksusuolitulehdus, laajan alueen mahalaukun ja ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on krooninen Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus (paitsi koko paksusuolen ja peräsuolen resektio), on suljettava pois myös passiivisuuden aikana. Potilaat, joilla on perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä tai familiaalinen adenomatoottinen polypoosi-oireyhtymä; potilaat, joilla on ollut suolen perforaatiota ja suolen fisteli, jotka eivät ole toipuneet leikkauksen jälkeen;
14. Aiemmin tai tällä hetkellä kärsinyt aktiivisesta tuberkuloosiinfektiosta tai muista systeemistä hoitoa vaativista infektioista;
15. Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aine (HIV-Ab), Treponema pallidum -vasta-aine (TP-Ab) tai hepatiitti C -vasta-aine (HCV-Ab); positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti B -viruksen DNA-kopioluku > testauslaitoksen normaalin yläraja;
16. Komplikaatiot, jotka vaativat hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä tai jotka edellyttävät systeemistä immunosuppressiivisten annosten käyttöä (prednisoni > 10 mg/vrk tai vastaava annos samankaltaisia ​​lääkkeitä); aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa saa inhaloida tai käyttää paikallisesti steroideja ja prednisonia >10mg/vrk tai vastaavia lääkkeitä vastaavalla annoksella.
17. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus;
18. saanut hoitoa muilla tutkimuslääkkeillä 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista tai ennen 5 muiden tutkimuslääkkeiden puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi); tai tutkimuslaitteen käyttö 30 päivän kuluessa;
19. Eläviä rokotteita tai heikennettyjä rokotteita odotetaan annettavan 4 viikon sisällä ennen antoa, hoitojakson aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta.
20. Huumausaineriippuvuuden tai huumeiden väärinkäytön historia tiedustelulla;
21. Imettävät naiset;
22. Tunnettu allergia rekombinantille humanisoidulle monoklonaaliselle PD-1-vasta-aineelle tai jollekin sen apuaineista; tunnettu allergia frukvintinibin analogeille; tunnettu allergisten sairauksien historia tai vakava allerginen rakenne;
23. Muut olosuhteet, joiden perusteella tutkija uskoo, että kohde ei sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.