Sikkerhed og effektivitet af Genolimzumab (GB226) i kombination med Fruquintinib

Inklusionskriterier:

1. I alderen 18-75 år, mand eller kvinde;
2. Forståelse af procedurerne og indholdet af undersøgelsen og frivillig underskrift på den skriftlige informerede samtykkeformular;
3. Histologisk eller cytologi bekræftet recidiverende eller metastatisk NSCLC;

4. EGFR-genfølsom mutation er bekræftet positiv, en af ​​følgende er opfyldt: exon 19 deletion (19DEL), exon 21 punkt mutation (L858R / L861Q), 18 exon punkt mutation (G719X), 20 exon punkt mutation (S768I). Desuden er følgende betingelser opfyldt:

   1. Ingen T790M-mutation efter svigt af EGFR-TKI-behandling;
   2. T790M-mutation efter EGFR-TKI-behandlingssvigt og reagerede ikke på tredje generations EGFR-TKI-behandling; primær T790M-mutation, udviklet sig efter tredjegenerations EGFR-TKI-behandling eller ingen andre tilgængelige effektive terapier;
   3. Ovennævnte patienter reagerede ikke på kemoterapi eller er uvillige til eller utålelige over for kemoterapi;
5. Ifølge RECIST 1.1-kriterierne måles mindst én mållæsion (læsionen med en længst diameter ≥10 mm eller en lymfeknude med en kort diameter ≥15 mm) ved CT eller MR;
6. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;
7. ECOG-score: 0-1;
8. Afslutning af systemisk kemoterapi, radikal/omfattende terapi eller tidligere anti-tumor biologiske behandlinger (tumorvaccine, cytokin eller vækstfaktor med henblik på tumorkontrol) i mindst 4 uger, afslutning af lokal palliativ strålebehandling i mindst 1 uge;
9. EGFR-TKI-behandlingen er afsluttet over 2 uger før brugen af ​​undersøgelseslægemidler;
10. Patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling med TKI eller monoklonale antistoffer mod Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) og/eller VEGFR;
11. Mindst 8 uger efter afslutning af større operation, der kræver generel anæstesi, før brug af undersøgelsesmedicin; mindst 4 uger efter afslutning af operationen, der kræver lokalbedøvelse/epiduralbedøvelse og restitution fra operationen;
12. Seponering af systemiske kortikosteroider i mindst 2 uger før brug af undersøgelseslægemidler (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende dosis);

13. Værdierne af de udførte laboratorieundersøgelser til screening skal opfylde følgende kriterier:

    Blodrutineprøveresultater (ingen blodtransfusion, G-CSF eller andre lægemidler til korrektion inden for 14 dage før screening):

    1. Hæmoglobin HGB ≥90g/L;
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Blodpladeantal PLT ≥100x10^9/L;

    Klinisk biokemi:

    1. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal [ULN] [≤1,5 gange for Gilberts syndrom);
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 gange ULN (AST og/eller ALT ≤5×ULN for patienter med levermetastaser);
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller endogen kreatininclearance-hastighed ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
    4. Urinprotein ˂ 2+ eller ˂1,0 g/L. For patienter med baseline urinprotein ≥ 2+ eller ≥ 1,0 g/L, bør der udføres en 24-timers urinprotein kvantitativ test, og resultatet bør være ≤ 1,0 g/L;

    Koagulationsfunktion:

    a) Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gange ULN

14. Skjoldbruskkirtelfunktionsvariabler: skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH), frit thyroxin (FT3/FT4) inden for normalområdet;
15. Genopretning af bivirkninger forårsaget af tidligere behandling til grad 1 og derunder før tilmelding (undtagen hårtab og ≤grad 2 neurotoksicitet forårsaget af kemoterapeutiske midler);
16. Kvinder, der er bekræftet ikke gravide inden for 7 dage før administration; mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far eller føde et barn, accepterer at tage medicinsk anerkendte effektive præventionsforanstaltninger i hele undersøgelsesperioden og inden for seks måneder efter undersøgelsens afslutning;
17. Samtykke til at udlevere vævsprøver og modtage biopsi om nødvendigt.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med lungepladecellecarcinom (herunder adenosquamøst carcinom);
2. ALK-fusionsgenomlejring bekræftet ved genetisk testning;
3. Patienter med anamnese med andre maligne tumorer (undtagen helbredt cervikal carcinom in situ, basalcellecarcinom i hud eller planocellulært karcinom) deltager muligvis ikke i undersøgelsen, medmindre sygdommene er blevet helbredt i mindst 5 år før indskrivning, og det skønnes. at der ikke vil være behov for anden behandling gennem hele undersøgelsen;
4. Påvisning af tumorlæsionen ≤ 5 mm fra det store kar, eller en central tumor, der invaderede det lokale store kar; eller en signifikant lungehule eller nekrotiserende tumor ved billeddannelse (CT eller MRI);
5. Aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser, herunder symptomatisk hjernemetastaser, meningeal metastaser eller rygmarvskompression; patienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan indskrives (ingen progression og/eller neurologiske symptomer eller tegn efter kirurgisk resektion inden for mindst 4 uger efter strålebehandling, ingen historie med behandling med glukokortikoider, antikonvulsiva eller mannitol);
6. Symptomatisk, ukontrollerbar serøs effusion såsom ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion;
7. Anamnese med arteriel trombose eller dyb venetrombose inden for 6 måneder før tilmelding, tegn på eller anamnese med blødningstendens inden for 2 måneder før tilmelding, uanset sværhedsgrad;
8. Patienter med trombolytisk behandling eller terapeutiske antikoagulerende lægemidler (undtagen profylaktiske antikoagulerende lægemidler) inden for 10 dage før det første studielægemiddel;
9. Anamnese med aktive, kendte autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, undtagen type I diabetes, hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres ved hormonsubstitutionsterapi, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (såsom vitiligo og psoriasis) og kontrolleret cøliaki.
10. Tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-antistoffer (eller andre antistoffer, der virker på T-celle-costimulerende eller checkpoint-veje);
11. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk﹥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk﹥90 mmHg), pulmonal hypertension eller ustabil angina; myokardieinfarkt, bypass-operation eller stentkirurgi inden for 6 måneder før administration af lægemidlet; historie med kronisk hjertesvigt, der opfylder kriterierne for grad 3-4 defineret af New York Heart Association (NYHA); svær arytmi, der kræver behandling, inklusive QTc-interval ≥450ms for mandlige forsøgspersoner og ≥ 470ms for kvindelige forsøgspersoner (beregnet ved Fridericia-formlen); venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%; cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før administration af lægemidlet;
12. Hudsår, operationssted, sårsted, alvorlige slimhindesår eller frakturer, der ikke er fuldstændig helet;
13. Dysfagi eller gastrointestinale lidelser, der signifikant kan påvirke absorptionen af ​​orale lægemidler eller enhver tilstand, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation efter investigatorens skøn (såsom duodenalsår, gastrointestinal obstruktion, diverticulitis, intraperitoneal absces, metastase af akut peritoneal crohnom, , colitis ulcerosa, store mave- og tyndtarmsresektion). Patienter med kronisk Crohns sygdom og colitis ulcerosa (undtagen total colon og rektal resektion) bør udelukkes selv under inaktivitetsperioden. Patienter med arvelig nonpolypose kolorektal cancer eller familiært adenomatøst polyposesyndrom; patienter med anamnese med intestinal perforation og intestinal fistel, som ikke er restitueret efter operationen;
14. Har tidligere eller i øjeblikket lidt af aktiv tuberkuloseinfektion eller andre infektioner, der kræver systemisk behandling;
15. Positivt humant immundefektvirus-antistof (HIV-Ab), treponema pallidum-antistof (TP-Ab) eller hepatitis C-antistof (HCV-Ab); positivt hepatitis B-virus-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B-virus-DNA-kopinummer > øvre normalgrænse for testinstitutionen;
16. Komplikationer, der kræver behandling med immunsuppressive lægemidler eller kræver systemisk brug af doser med immunsuppressive virkninger (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dosis af lignende lægemidler); i fravær af aktiv autoimmun sygdom er det tilladt at inhalere eller lokalt anvende steroider og prednison >10mg/dag eller lignende lægemidler i en tilsvarende dosis.
17. Anamnese med interstitiel lungesygdom;
18. Modtog behandling med andre undersøgelseslægemidler inden for 30 dage før administration af undersøgelseslægemidlet eller før 5 halveringstider af andre undersøgelseslægemidler (alt efter hvad der er længst); eller brug af undersøgelsesudstyr inden for 30 dage;
19. Levende vacciner eller svækkede vacciner forventes at blive administreret inden for 4 uger før administration, under behandlingsperioden eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis;
20. Historie om stofmisbrug eller stofmisbrug efter forespørgsel;
21. ammende kvinder;
22. Kendt allergi over for rekombinant humaniseret PD-1 monoklonalt antistof eller et hvilket som helst af dets excipienser; kendt allergi over for analoger af fruquintinib; kendt historie med allergiske sygdomme eller alvorlig allergisk konstitution;
23. Andre forhold baseret på hvilke investigator mener, at forsøgspersonen ikke er egnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse.