Segurança e Eficácia do Genolimzumabe (GB226) em Combinação com Fruquintinibe

Critério de inclusão:

1. De 18 a 75 anos, masculino ou feminino;
2. Compreender os procedimentos e conteúdos do estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito;
3. Histologicamente ou citologia confirmou NSCLC recidivado ou metastático;

4. A mutação sensível ao gene EGFR é confirmada como positiva, qualquer um dos seguintes é atendido: deleção do exon 19 (19DEL), mutação do exon 21 (L858R / L861Q), mutação do exon 18 (G719X), mutação do exon 20 (S768I). Além disso, as seguintes condições são atendidas:

   1. Nenhuma mutação T790M após falha do tratamento com EGFR-TKI;
   2. mutação T790M após falha no tratamento com EGFR-TKI e não respondeu ao tratamento com EGFR-TKI de terceira geração; mutação primária T790M, progrediu após tratamento com EGFR-TKI de terceira geração ou nenhuma outra terapia eficaz disponível;
   3. Os pacientes acima não responderam à quimioterapia ou não desejam ou são intoleráveis ​​à quimioterapia;
5. De acordo com os critérios RECIST 1.1, pelo menos uma lesão-alvo (a lesão com diâmetro maior ≥10 mm ou um linfonodo com diâmetro curto ≥15 mm) é medida por TC ou RM;
6. Sobrevida esperada ≥ 3 meses;
7. pontuação ECOG: 0-1;
8. Conclusão de quimioterapia sistêmica, terapia radical/extensiva ou terapias biológicas antitumorais anteriores (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento para fins de controle tumoral) por pelo menos 4 semanas, conclusão de radioterapia paliativa local por pelo menos 1 semana;
9. O tratamento com EGFR-TKI terminou 2 semanas antes do uso dos medicamentos do estudo;
10. Pacientes que não receberam tratamento prévio com TKI ou anticorpos monoclonais contra o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) e/ou VEGFR;
11. Pelo menos 8 semanas após a conclusão da cirurgia de grande porte que requer anestesia geral antes do uso das drogas do estudo; pelo menos 4 semanas após a conclusão da cirurgia que requer anestesia local/peridural e recuperação da cirurgia;
12. Suspensão de corticosteroides sistêmicos por pelo menos 2 semanas antes do uso das drogas do estudo (prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente);

13. Os valores dos exames laboratoriais realizados para triagem devem obedecer aos seguintes critérios:

    Resultados dos exames de sangue de rotina (sem transfusão de sangue, G-CSF ou outros medicamentos para correção dentro de 14 dias antes da triagem):

    1. Hemoglobina HGB ≥90g/L;
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Contagem de plaquetas PLT ≥100x10^9/L;

    Bioquímica clínica:

    1. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal [LSN] [≤1,5 vezes para síndrome de Gilbert);
    2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 vezes o LSN (AST e/ou ALT ≤5×LSN para pacientes com metástases hepáticas);
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina endógena ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
    4. Proteína de urina ˂ 2+ ou ˂1,0 g/L. Para pacientes com proteína urinária basal ≥ 2+ ou ≥ 1,0 g/L, deve ser realizado teste quantitativo de proteína urinária de 24 horas, cujo resultado deve ser ≤ 1,0 g/L;

    Função de Coagulação:

    a) Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes LSN

14. Variáveis ​​da função tireoidiana: hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (FT3/FT4) dentro da normalidade;
15. Recuperação de reações adversas causadas por tratamento anterior para grau 1 e abaixo antes da inscrição (exceto perda de cabelo e neurotoxicidade ≤ grau 2 causada por agentes quimioterápicos);
16. Mulheres que confirmaram não estar grávidas dentro de 7 dias antes da administração; sujeitos do sexo masculino ou feminino que são capazes de gerar ou gerar um filho concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes medicamente reconhecidas durante o período do estudo e dentro de seis meses após a conclusão do estudo;
17. Consentimento para fornecer amostras de tecido e receber biópsia, se necessário.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com carcinoma de células escamosas do pulmão (incluindo carcinoma adenoescamoso);
2. Rearranjo do gene de fusão ALK confirmado por teste genético;
3. Pacientes com história de outros tumores malignos (exceto carcinoma cervical in situ curado, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular) não podem participar do estudo, a menos que as doenças tenham sido curadas por pelo menos 5 anos antes da inscrição, e é estimado que nenhum outro tratamento será necessário ao longo do estudo;
4. Detecção de lesão tumoral ≤ 5 mm do grande vaso, ou tumor central que invadiu o grande vaso local; ou uma cavidade pulmonar significativa ou tumor necrosante por imagem (TC ou MRI);
5. Metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástase cerebral sintomática, metástase meníngea ou compressão da medula espinhal; pacientes com metástases cerebrais assintomáticas podem ser incluídos (sem progressão e/ou sintomas ou sinais neurológicos após ressecção cirúrgica dentro de pelo menos 4 semanas após a radioterapia, sem história de tratamento com glicocorticóides, anticonvulsivantes ou manitol);
6. Derrames serosos sintomáticos e incontroláveis, como ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico;
7. História de trombose arterial ou trombose venosa profunda nos 6 meses anteriores à inscrição, evidência ou história de tendência hemorrágica nos 2 meses anteriores à inscrição, independentemente da gravidade;
8. Pacientes com terapia trombolítica ou drogas anticoagulantes terapêuticas (exceto drogas anticoagulantes profiláticas) dentro de 10 dias antes da primeira droga do estudo;
9. História de doenças autoimunes conhecidas e ativas, incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, tireoidite de Hashimoto, exceto diabetes tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição hormonal, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico tratamento (como vitiligo e psoríase) e doença celíaca controlada.
10. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 (ou quaisquer outros anticorpos que atuem nas vias coestimuladoras ou de checkpoint de células T);
11. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica﹥140mmHg e/ou pressão arterial diastólica﹥90mmHg), hipertensão pulmonar ou angina instável; infarto do miocárdio, cirurgia de bypass ou cirurgia de stent dentro de 6 meses antes da administração da droga; história de insuficiência cardíaca crônica que atende aos critérios de grau 3-4 definidos pela New York Heart Association (NYHA); arritmia grave que requer tratamento, incluindo intervalo QTc ≥450ms para indivíduos do sexo masculino e ≥ 470ms para indivíduos do sexo feminino (calculado pela fórmula de Fridericia); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; acidente vascular cerebral (CVA) ou ataque isquêmico transitório (TIA) dentro de 6 meses antes da administração da droga;
12. Feridas na pele, local cirúrgico, local da ferida, úlceras mucosas graves ou fraturas que não cicatrizaram completamente;
13. Disfagia ou distúrbios gastrointestinais que possam afetar significativamente a absorção de medicamentos orais ou quaisquer condições que possam causar sangramento ou perfuração gastrointestinal a critério do investigador (como úlcera duodenal, obstrução gastrointestinal, diverticulite, abscesso intraperitoneal, metástase de carcinoma peritoneal, doença de Crohn aguda , colite ulcerativa, estômago de grande área e ressecção do intestino delgado). Pacientes com doença de Crohn crônica e colite ulcerativa (exceto cólon total e ressecção retal) devem ser excluídos mesmo durante o período de inatividade. Pacientes com câncer colorretal hereditário sem polipose ou síndrome de polipose adenomatosa familiar; pacientes com história de perfuração intestinal e fístula intestinal que não se recuperaram após a cirurgia;
14. Sofreu anteriormente ou atualmente de infecção ativa por tuberculose ou outras infecções que requerem tratamento sistêmico;
15. Anticorpo positivo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab), anticorpo do treponema pallidum (TP-Ab) ou anticorpo da hepatite C (HCV-Ab); antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo e número de cópias de DNA do vírus da hepatite B > limite superior do normal da instituição testadora;
16. Complicações que requeiram tratamento com drogas imunossupressoras ou que exijam uso sistêmico de doses com efeito imunossupressor (prednisona >10 mg/dia ou dose equivalente de drogas similares); na ausência de doença autoimune ativa, é permitido o uso inalatório ou tópico de esteroides e prednisona >10mg/dia ou similares em dose equivalente.
17. História de doença pulmonar intersticial;
18. Recebeu tratamento com outros medicamentos do estudo dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo ou antes de 5 meias-vidas de outros medicamentos do estudo (o que for mais longo); ou uso de dispositivo experimental dentro de 30 dias;
19. Prevê-se que as vacinas vivas ou atenuadas sejam administradas até 4 semanas antes da administração, durante o período de tratamento ou até 5 meses após a última dose;
20. História de dependência de drogas ou abuso de drogas mediante investigação;
21. Mulheres que amamentam;
22. Alergia conhecida ao anticorpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante ou a qualquer um de seus excipientes; alergia conhecida a análogos de fruquintinibe; história conhecida de doenças alérgicas ou constituição alérgica grave;
23. Outras circunstâncias com base nas quais o investigador acredita que o sujeito não é adequado para participação neste estudo clínico.