Sicurezza ed efficacia di Genolimzumab (GB226) in combinazione con Fruquintinib

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina;
2. Comprendere le procedure e i contenuti dello studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto;
3. NSCLC recidivante o metastatico confermato istologicamente o citologicamente;

4. La mutazione sensibile al gene EGFR è confermata positiva, uno dei seguenti è soddisfatto: delezione dell'esone 19 (19DEL), mutazione puntiforme dell'esone 21 (L858R / L861Q), mutazione puntiforme dell'esone 18 (G719X), mutazione puntiforme dell'esone 20 (S768I). Inoltre, sono soddisfatte le seguenti condizioni:

   1. Nessuna mutazione T790M dopo il fallimento del trattamento con EGFR-TKI;
   2. Mutazione T790M dopo fallimento del trattamento con EGFR-TKI e mancata risposta al trattamento con EGFR-TKI di terza generazione; mutazione T790M primaria, progredita dopo il trattamento con EGFR-TKI di terza generazione o nessun'altra terapia efficace disponibile;
   3. I suddetti pazienti non hanno risposto alla chemioterapia o non sono disposti o intollerabili alla chemioterapia;
5. Secondo i criteri RECIST 1.1, almeno una lesione target (la lesione con un diametro più lungo ≥10 mm o un linfonodo con un diametro corto ≥15 mm) viene misurata mediante TC o RM;
6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
7. Punteggio ECOG: 0-1;
8. Completamento della chemioterapia sistemica, terapia radicale/estesa o precedenti terapie biologiche antitumorali (vaccino antitumorale, citochine o fattore di crescita ai fini del controllo del tumore) per almeno 4 settimane, completamento della radioterapia palliativa locale per almeno 1 settimana;
9. Il trattamento con EGFR-TKI è terminato oltre 2 settimane prima dell'uso dei farmaci in studio;
10. Pazienti che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento con TKI o anticorpi monoclonali contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e/o VEGFR;
11. Almeno 8 settimane dopo il completamento dell'intervento chirurgico maggiore che richiede l'anestesia generale prima dell'uso dei farmaci in studio; almeno 4 settimane dopo il completamento dell'intervento chirurgico che richiede anestesia locale/anestesia epidurale e recupero dall'intervento;
12. Interruzione dei corticosteroidi sistemici per almeno 2 settimane prima dell'uso dei farmaci in studio (prednisone > 10 mg/die o dose equivalente);

13. I valori dei test di laboratorio eseguiti per lo screening devono soddisfare i seguenti criteri:

    Risultati dei test di routine del sangue (nessuna trasfusione di sangue, G-CSF o altri farmaci per la correzione entro 14 giorni prima dello screening):

    1. Emoglobina HGB ≥90g/L;
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Conta piastrinica PLT ≥100x10^9/L;

    Biochimica clinica:

    1. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma [ULN] [≤1,5 volte per la sindrome di Gilbert);
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte l'ULN (AST e/o ALT ≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche);
    3. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o velocità di clearance della creatinina endogena ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault)
    4. Proteine ​​urinarie ˂ 2+ o ˂1,0 g/L. Per i pazienti con proteine ​​urinarie al basale ≥ 2+ o ≥ 1,0 g/L, deve essere eseguito un test quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e il risultato deve essere ≤ 1,0 g/L;

    Funzione di coagulazione:

    a) Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte ULN

14. Variabili della funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina libera (FT3/FT4) nel range di normalità;
15. Recupero delle reazioni avverse causate dal trattamento precedente al grado 1 e inferiore prima dell'arruolamento (eccetto perdita di capelli e neurotossicità ≤grado 2 causata da agenti chemioterapici);
16. Donne che sono confermate non gravide entro 7 giorni prima della somministrazione; soggetti di sesso maschile o femminile in grado di generare o avere un figlio accettano di adottare misure contraccettive efficaci riconosciute dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio ed entro sei mesi dal completamento dello studio;
17. Consenso a fornire campioni di tessuto e ricevere biopsia se necessario.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (incluso carcinoma adenosquamoso);
2. Riarrangiamento del gene di fusione ALK confermato da test genetici;
3. I pazienti con anamnesi di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma cervicale curato in situ, del carcinoma basocellulare della pelle o del carcinoma a cellule squamose) non possono partecipare allo studio a meno che le malattie non siano state curate per almeno 5 anni prima dell'arruolamento e si stima che nessun altro trattamento sarà richiesto durante lo studio;
4. Rilevazione della lesione tumorale ≤ 5 mm dal grosso vaso o di un tumore centrale che ha invaso il grosso vaso locale; o una significativa cavità polmonare o tumore necrotizzante mediante imaging (TC o RM);
5. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), incluse metastasi cerebrali sintomatiche, metastasi meningee o compressione del midollo spinale; possono essere arruolati pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (nessuna progressione e/o sintomi o segni neurologici dopo resezione chirurgica entro almeno 4 settimane dalla radioterapia, nessuna storia di trattamento con glucocorticoidi, anticonvulsivanti o mannitolo);
6. Versamenti sierosi sintomatici, incontrollabili come ascite, versamento pleurico o versamento pericardico;
7. Storia di trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda entro 6 mesi prima dell'arruolamento, evidenza o anamnesi di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla gravità;
8. Pazienti con terapia trombolitica o farmaci anticoagulanti terapeutici (ad eccezione dei farmaci anticoagulanti profilattici) entro 10 giorni prima del primo farmaco in studio;
9. Storia di malattie autoimmuni attive e note, incluse ma non limitate a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, ad eccezione del diabete di tipo I, ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle che non richiedono terapia sistemica trattamento (come vitiligine e psoriasi) e celiachia controllata.
10. Trattamento precedente con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulle vie di costimolazione o checkpoint delle cellule T);
11. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica﹥140mmHg e/o pressione arteriosa diastolica﹥90mmHg), ipertensione polmonare o angina instabile; infarto del miocardio, intervento di bypass o intervento di stent entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco; storia di insufficienza cardiaca cronica che soddisfi i criteri per il grado 3-4 definiti dalla New York Heart Association (NYHA); grave aritmia che richiede trattamento, compreso intervallo QTc ≥450 ms per soggetti di sesso maschile e ≥ 470 ms per soggetti di sesso femminile (calcolato con la formula di Fridericia); frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; incidente vascolare cerebrale (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco;
12. Ferite della pelle, sito chirurgico, sito della ferita, gravi ulcere della mucosa o fratture non completamente guarite;
13. Disfagia o disturbi gastrointestinali che possono influenzare in modo significativo l'assorbimento di farmaci orali o qualsiasi condizione che possa causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione a discrezione dello sperimentatore (come ulcera duodenale, ostruzione gastrointestinale, diverticolite, ascesso intraperitoneale, metastasi del carcinoma peritoneale, malattia di Crohn acuta , colite ulcerosa, ampia resezione dello stomaco e dell'intestino tenue). I pazienti con morbo di Crohn cronico e colite ulcerosa (ad eccezione della resezione totale del colon e del retto) devono essere esclusi anche durante il periodo di inattività. Pazienti con cancro del colon-retto ereditario non poliposico o sindrome da poliposi adenomatosa familiare; pazienti con storia di perforazione intestinale e fistola intestinale che non si sono ripresi dopo l'intervento chirurgico;
14. Soffriva in precedenza o attualmente di infezione da tubercolosi attiva o altre infezioni che richiedono un trattamento sistemico;
15. Anticorpo positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab), anticorpo per treponema pallidum (TP-Ab) o anticorpo per l'epatite C (HCV-Ab); antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo (HBsAg) e numero di copie del DNA del virus dell'epatite B > limite superiore del normale dell'istituto di test;
16. Complicanze che richiedono trattamento con farmaci immunosoppressori o che richiedono l'uso sistemico di dosi con effetti immunosoppressivi (prednisone >10 mg/die o dose equivalente di farmaci simili); in assenza di malattia autoimmune attiva, è consentita l'inalazione o l'uso topico di steroidi e prednisone >10 mg/die o farmaci simili a dose equivalente.
17. Storia di malattia polmonare interstiziale;
18. Ricevuto trattamento con altri farmaci in studio entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o prima di 5 emivite di altri farmaci in studio (qualunque sia il più lungo); o utilizzo del dispositivo sperimentale entro 30 giorni;
19. I vaccini vivi o i vaccini attenuati devono essere somministrati entro 4 settimane prima della somministrazione, durante il periodo di trattamento o entro 5 mesi dall'ultima dose;
20. Storia di tossicodipendenza o abuso di droghe su richiesta;
21. Donne che allattano;
22. Allergia nota all'anticorpo monoclonale PD-1 umanizzato ricombinante o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti; allergia nota agli analoghi di fruquintinib; storia nota di malattie allergiche o costituzione allergica grave;
23. Altre circostanze in base alle quali lo sperimentatore ritiene che il soggetto non sia idoneo alla partecipazione a questo studio clinico.