Sicherheit und Wirksamkeit von Genolimzumab (GB226) in Kombination mit Fruquintinib

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Verständnis der Verfahren und Inhalte der Studie und freiwillige Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter rezidivierter oder metastasierter NSCLC;

4. Die EGFR-Gen-sensitive Mutation ist positiv bestätigt, eine der folgenden Bedingungen ist erfüllt: Exon 19-Deletion (19DEL), Exon 21-Punkt-Mutation (L858R / L861Q), 18-Exon-Punkt-Mutation (G719X), 20-Exon-Punkt-Mutation (S768I). Außerdem sind folgende Bedingungen erfüllt:

   1. Keine T790M-Mutation nach Versagen der EGFR-TKI-Behandlung;
   2. T790M-Mutation nach EGFR-TKI-Behandlungsversagen und kein Ansprechen auf EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation; primäre T790M-Mutation, fortschreitend nach Behandlung mit EGFR-TKI der dritten Generation oder ohne andere verfügbare wirksame Therapien;
   3. Die oben genannten Patienten sprachen nicht auf die Chemotherapie an oder sind nicht bereit oder vertragen eine Chemotherapie nicht;
5. Gemäß den RECIST 1.1-Kriterien wird mindestens eine Zielläsion (die Läsion mit einem längsten Durchmesser ≥ 10 mm oder ein Lymphknoten mit einem kurzen Durchmesser ≥ 15 mm) mittels CT oder MRT gemessen;
6. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;
7. ECOG-Score: 0-1;
8. Abschluss einer systemischen Chemotherapie, Radikal-/Extensivtherapie oder vorheriger antitumoraler biologischer Therapien (Tumorvakzine, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Tumorkontrolle) für mindestens 4 Wochen, Abschluss einer lokalen palliativen Strahlentherapie für mindestens 1 Woche;
9. Die EGFR-TKI-Behandlung wurde mehr als 2 Wochen vor der Anwendung der Studienmedikamente beendet;
10. Patienten, die zuvor keine Behandlung mit TKI oder monoklonalen Antikörpern gegen Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und/oder VEGFR erhalten haben;
11. Mindestens 8 Wochen nach Abschluss einer größeren Operation, die eine Vollnarkose erfordert, vor der Anwendung von Studienmedikamenten; mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Operation, die eine Lokalanästhesie/Epiduralanästhesie erfordert, und Erholung von der Operation;
12. Absetzen von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 2 Wochen vor der Anwendung von Studienmedikamenten (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis);

13. Die Werte der zum Screening durchgeführten Laboruntersuchungen müssen folgende Kriterien erfüllen:

    Blutuntersuchungsergebnisse (keine Bluttransfusion, G-CSF oder andere Medikamente zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

    1. Hämoglobin HGB ≥90 g/L;
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Thrombozytenzahl PLT ≥100x10^9/L;

    Klinische Biochemie:

    1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes [ULN] [≤ 1,5-faches für Gilbert-Syndrom);
    2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-facher ULN (AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen);
    3. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
    4. Protein im Urin ˂ 2+ oder ˂1,0 g/L. Bei Patienten mit einem Proteingehalt im Urin zu Studienbeginn ≥ 2+ oder ≥ 1,0 g/l sollte ein quantitativer 24-Stunden-Proteintest im Urin durchgeführt werden, und das Ergebnis sollte ≤ 1,0 g/l sein;

    Gerinnungsfunktion:

    a) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN

14. Variablen der Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), freies Thyroxin (FT3/FT4) im Normbereich;
15. Wiederherstellung von Nebenwirkungen, die durch eine vorherige Behandlung auf Grad 1 und darunter vor der Aufnahme verursacht wurden (außer Haarausfall und Neurotoxizität ≤ Grad 2, verursacht durch Chemotherapeutika);
16. Frauen, bei denen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung bestätigt wurde, dass sie nicht schwanger sind; männliche oder weibliche Probanden, die ein Kind zeugen oder austragen können, verpflichten sich, während der gesamten Studiendauer und innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der Studie medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
17. Zustimmung zur Abgabe von Gewebeproben und ggf. zur Entnahme einer Biopsie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge (einschließlich adenosquamösem Karzinom);
2. ALK-Fusionsgen-Rearrangement durch Gentests bestätigt;
3. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren in der Vorgeschichte (außer geheiltem Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom) dürfen nicht an der Studie teilnehmen, es sei denn, die Krankheiten wurden mindestens 5 Jahre vor der Aufnahme geheilt, und es wird geschätzt dass während der gesamten Studie keine weitere Behandlung erforderlich ist;
4. Nachweis der Tumorläsion ≤ 5 mm vom großen Gefäß oder eines zentralen Tumors, der in das lokale große Gefäß eingedrungen ist; oder eine signifikante Lungenhöhle oder ein nekrotisierender Tumor durch Bildgebung (CT oder MRI);
5. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen, meningealer Metastasen oder Rückenmarkskompression; Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können aufgenommen werden (keine Progression und/oder neurologische Symptome oder Anzeichen nach chirurgischer Resektion innerhalb von mindestens 4 Wochen nach Strahlentherapie, keine Behandlung mit Glukokortikoiden, Antikonvulsiva oder Mannitol in der Vorgeschichte);
6. symptomatische, unkontrollierbare seröse Ergüsse wie Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss;
7. Arterielle Thrombose oder tiefe Venenthrombose in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung, unabhängig vom Schweregrad;
8. Patienten mit thrombolytischer Therapie oder therapeutischen Antikoagulanzien (außer prophylaktischen Antikoagulanzien) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Studienmedikation;
9. Vorgeschichte aktiver, bekannter Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Hashimoto-Thyreoiditis, außer Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann, Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern Behandlung (wie Vitiligo und Psoriasis) und kontrollierte Zöliakie.
10. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder anderen Antikörpern, die auf kostimulatorische T-Zell- oder Checkpoint-Signalwege wirken);
11. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg), pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt, Bypass-Operation oder Stent-Operation innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Arzneimittels; Vorgeschichte einer chronischen Herzinsuffizienz, die die von der New York Heart Association (NYHA) definierten Kriterien für Grad 3-4 erfüllt; schwere behandlungsbedürftige Arrhythmie, einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei männlichen Probanden und ≥ 470 ms bei weiblichen Probanden (berechnet nach der Fridericia-Formel); linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; zerebrale Gefäßinsuffizienz (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Arzneimittels;
12. Hautwunden, Operationsstelle, Wundstelle, schwere Schleimhautgeschwüre oder Frakturen, die nicht vollständig verheilt sind;
13. Dysphagie oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen können, oder Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes zu Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen führen können (z , Colitis ulcerosa, großflächige Magen- und Dünndarmresektion). Patienten mit chronischem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (außer totaler Kolon- und Rektumresektion) sollten auch während der Inaktivitätsphase ausgeschlossen werden. Patienten mit erblichem Darmkrebs ohne Polyposis oder familiärem adenomatösem Polyposis-Syndrom; Patienten mit Darmperforation und Darmfistel in der Vorgeschichte, die sich nach der Operation nicht erholt haben;
14. Früher oder gegenwärtig an einer aktiven Tuberkuloseinfektion oder anderen Infektionen gelitten, die eine systemische Behandlung erfordern;
15. Positiver Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab), Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab); positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Virus-DNA-Kopienzahl > obere Normgrenze der Testeinrichtung;
16. Komplikationen, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln oder eine systemische Anwendung von Dosen mit immunsuppressiver Wirkung erfordern (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis ähnlicher Arzneimittel); In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung ist es erlaubt, Steroide und Prednison > 10 mg/Tag oder ähnliche Arzneimittel in einer äquivalenten Dosis zu inhalieren oder topisch anzuwenden.
17. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung;
18. Behandlung mit anderen Studienmedikamenten innerhalb von 30 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments oder vor 5 Halbwertszeiten anderer Studienmedikamente (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); oder Verwendung des Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen;
19. Lebendimpfstoffe oder attenuierte Impfstoffe sollten voraussichtlich innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung, während des Behandlungszeitraums oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis verabreicht werden;
20. Geschichte der Drogenabhängigkeit oder des Drogenmissbrauchs auf Anfrage;
21. Stillende Frauen;
22. Bekannte Allergie gegen rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper PD-1 oder einen seiner Hilfsstoffe; bekannte Allergie gegen Analoga von Fruquintinib; bekannte Vorgeschichte allergischer Erkrankungen oder schwere allergische Konstitution;
23. Andere Umstände, aufgrund derer der Prüfer der Ansicht ist, dass der Proband für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet ist.