Безопасность и эффективность генолимзумаба (GB226) в комбинации с фруктинибом

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет, мужчина или женщина;
2. Понимание процедур и содержания исследования и добровольное подписание письменной формы информированного согласия;
3. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидив или метастатический НМРЛ;

4. Чувствительная к гену EGFR мутация подтверждена положительной, встречается любое из следующего: делеция экзона 19 (19DEL), точечная мутация экзона 21 (L858R / L861Q), точечная мутация 18 экзонов (G719X), точечная мутация 20 экзонов (S768I). Кроме того, выполняются следующие условия:

   1. Отсутствие мутации T790M после неудачного лечения EGFR-TKI;
   2. Мутация T790M после неудачного лечения EGFR-TKI и отсутствие ответа на лечение EGFR-TKI третьего поколения; первичная мутация T790M, прогрессировавшая после лечения EGFR-TKI третьего поколения или без других доступных эффективных методов лечения;
   3. Вышеупомянутые пациенты не ответили на химиотерапию или не желают или не переносят химиотерапию;
5. В соответствии с критериями RECIST 1.1 по крайней мере одно целевое поражение (очаг с самым длинным диаметром ≥10 мм или лимфатический узел с коротким диаметром ≥15 мм) измеряют с помощью КТ или МРТ;
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;
7. Оценка ECOG: 0-1;
8. Завершение системной химиотерапии, радикальной/расширенной терапии или предшествующей противоопухолевой биологической терапии (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста с целью контроля опухоли) в течение не менее 4 недель, завершение местной паллиативной лучевой терапии в течение не менее 1 недели;
9. Лечение EGFR-TKI закончилось более чем за 2 недели до начала применения исследуемых препаратов;
10. Пациенты, ранее не получавшие лечение ИТК или моноклональными антителами против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и/или VEGFR;
11. По крайней мере, через 8 недель после завершения серьезной операции, требующей общей анестезии, перед применением исследуемых препаратов; не менее 4 недель после завершения операции, требующей местной анестезии/эпидуральной анестезии и восстановления после операции;
12. Прекращение системных кортикостероидов по крайней мере за 2 недели до применения исследуемых препаратов (преднизолон > 10 мг/сут или эквивалентная доза);

13. Значения лабораторных тестов, проводимых для скрининга, должны соответствовать следующим критериям:

    Результаты рутинного анализа крови (без переливания крови, Г-КСФ или других препаратов для коррекции в течение 14 дней до скрининга):

    1. Гемоглобин HGB ≥90 г/л;
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x10^9/л;
    3. Количество тромбоцитов PLT ≥100x10^9/л;

    Клиническая биохимия:

    1. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы [ВГН] [≤1,5 раза для синдрома Жильбера);
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 раза выше ВГН (АСТ и/или АЛТ ≤5×ВГН для пациентов с метастазами в печень);
    3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса эндогенного креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
    4. Белок мочи ˂2+ или ˂1,0 г/л. Для пациентов с исходным уровнем белка в моче ≥ 2+ или ≥ 1,0 г/л следует провести 24-часовой количественный анализ мочи на белок, и результат должен быть ≤ 1,0 г/л;

    Коагуляционная функция:

    а) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза от ВГН

14. Показатели функции щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (FT3/FT4) в пределах нормы;
15. Восстановление побочных реакций, вызванных предыдущим лечением, до степени 1 и ниже перед включением в исследование (за исключением выпадения волос и нейротоксичности ≤2 степени, вызванной химиотерапевтическими агентами);
16. Женщины, у которых подтверждено отсутствие беременности в течение 7 дней до введения препарата; субъекты мужского или женского пола, способные стать отцом или родить ребенка, соглашаются принимать признанные с медицинской точки зрения эффективные меры контрацепции в течение всего периода исследования и в течение шести месяцев после завершения исследования;
17. Согласие на предоставление образцов тканей и получение биопсии при необходимости.

Критерий исключения:

1. Пациенты с плоскоклеточным раком легкого (включая аденосквамозный рак);
2. Реаранжировка гена слияния ALK, подтвержденная генетическим тестированием;
3. Пациенты с другими злокачественными опухолями в анамнезе (за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, базально-клеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы) не могут участвовать в исследовании, если эти заболевания не были излечены в течение как минимум 5 лет до включения в исследование, и, по оценкам, что никакое другое лечение не потребуется на протяжении всего исследования;
4. Обнаружение опухолевого очага ≤ 5 мм от крупного сосуда или центральной опухоли, прорастающей в локальный крупный сосуд; или значительная легочная полость или некротизирующая опухоль при визуализации (КТ или МРТ);
5. активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включая симптоматические метастазы в головной мозг, метастазы в мозговые оболочки или сдавление спинного мозга; могут быть включены пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (отсутствие прогрессирования и/или неврологических симптомов или признаков после хирургической резекции в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии, отсутствие в анамнезе лечения глюкокортикоидами, противосудорожными препаратами или маннитолом);
6. Симптоматические, неконтролируемые серозные выпоты, такие как асцит, плевральный выпот или перикардиальный выпот;
7. Артериальный тромбоз или тромбоз глубоких вен в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование, признаки или история склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до включения в исследование, независимо от степени тяжести;
8. Пациенты с тромболитической терапией или терапевтическими антикоагулянтами (кроме профилактических антикоагулянтов) в течение 10 дней до первого исследуемого препарата;
9. Активные, известные аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, тиреоидит Хашимото, кроме диабета I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией, кожные заболевания, не требующие системной терапии. лечение (например, витилиго и псориаз) и контролируемая глютеновая болезнь.
10. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 (или любыми другими антителами, которые действуют на костимулирующие Т-клетки или пути контрольных точек);
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда, шунтирование или стентирование в течение 6 мес до введения препарата; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе, соответствующая критериям 3-4 степени, определенным Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA); тяжелая аритмия, требующая лечения, включая интервал QTc ≥450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин (рассчитано по формуле Фридериции); фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; нарушение мозгового кровообращения (ЦВС) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 мес до введения препарата;
12. Кожные раны, область хирургического вмешательства, место раны, тяжелые язвы слизистой оболочки или переломы, которые не полностью зажили;
13. Дисфагия или желудочно-кишечные расстройства, которые могут значительно повлиять на всасывание пероральных препаратов, или любые состояния, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию по усмотрению исследователя (например, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечная непроходимость, дивертикулит, внутрибрюшинный абсцесс, метастазы перитонеальной карциномы, острая болезнь Крона). язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки). Пациентов с хронической болезнью Крона и язвенным колитом (кроме тотальной резекции толстой кишки и прямой кишки) следует исключить даже в период бездействия. Пациенты с наследственным неполипозным колоректальным раком или синдромом семейного аденоматозного полипоза; пациенты с перфорацией кишечника и кишечным свищом в анамнезе, не восстановившиеся после операции;
14. ранее или в настоящее время перенесшие активную туберкулезную инфекцию или другие инфекции, требующие системного лечения;
15. Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ab), антитела к бледной трепонеме (TP-Ab) или антитела к гепатиту С (HCV-Ab); положительный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и число копий ДНК вируса гепатита В > верхней границы нормы испытательного учреждения;
16. Осложнения, требующие лечения иммунодепрессантами или требующие системного применения доз с иммунодепрессивным эффектом (преднизолон >10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов); при отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешается ингаляционно или местно применять стероиды и преднизолон >10 мг/сут или аналогичные препараты в эквивалентной дозе.
17. История интерстициального заболевания легких;
18. Получал лечение другими исследуемыми препаратами в течение 30 дней до введения исследуемого препарата или до 5 периодов полувыведения других исследуемых препаратов (в зависимости от того, что дольше); или использование исследуемого устройства в течение 30 дней;
19. Ожидается, что живые вакцины или аттенуированные вакцины будут вводиться в течение 4 недель до введения, во время периода лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы;
20. История наркомании или злоупотребления наркотиками по запросу;
21. кормящие женщины;
22. известная аллергия на рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело PD-1 или любой из его вспомогательных веществ; известная аллергия на аналоги фруктиниба; известная история аллергических заболеваний или тяжелой аллергической конституции;
23. Другие обстоятельства, на основании которых исследователь считает, что субъект не подходит для участия в данном клиническом исследовании.