Innocuité et efficacité du Genolimzumab (GB226) en association avec le Fruquintinib

Critère d'intégration:

1. Âgé de 18 à 75 ans, homme ou femme ;
2. Comprendre les procédures et le contenu de l'étude et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit ;
3. CBNPC récidivant ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ;

4. La mutation sensible au gène EGFR est confirmée positive, l'une des conditions suivantes est remplie : suppression de l'exon 19 (19DEL), mutation ponctuelle de l'exon 21 (L858R / L861Q), mutation ponctuelle de l'exon 18 (G719X), mutation ponctuelle de l'exon 20 (S768I). De plus, les conditions suivantes sont remplies :

   1. Pas de mutation T790M après échec du traitement EGFR-TKI ;
   2. Mutation T790M après échec du traitement EGFR-TKI et échec du traitement EGFR-TKI de troisième génération ; mutation primaire T790M, ayant progressé après un traitement EGFR-TKI de troisième génération ou aucun autre traitement efficace disponible ;
   3. Les patients ci-dessus n'ont pas répondu à la chimiothérapie ou sont réticents ou intolérables à la chimiothérapie ;
5. Selon les critères RECIST 1.1, au moins une lésion cible (la lésion de diamètre le plus long ≥10 mm, ou un ganglion lymphatique de diamètre court ≥15 mm) est mesurée par TDM ou IRM ;
6. Espérance de survie ≥ 3 mois ;
7. Score ECOG : 0-1 ;
8. Achèvement d'une chimiothérapie systémique, d'un traitement radical/extensif ou de thérapies biologiques anti-tumorales antérieures (vaccin antitumoral, cytokine ou facteur de croissance à des fins de contrôle tumoral) pendant au moins 4 semaines, achèvement d'une radiothérapie palliative locale pendant au moins 1 semaine ;
9. Le traitement EGFR-TKI s'est terminé plus de 2 semaines avant l'utilisation des médicaments à l'étude ;
10. Patients qui n'ont pas reçu de traitement antérieur avec un ITK ou des anticorps monoclonaux contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et/ou le VEGFR ;
11. Au moins 8 semaines après la fin d'une intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale avant l'utilisation des médicaments à l'étude ; au moins 4 semaines après la fin de l'intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie locale/anesthésie péridurale et une convalescence après l'intervention chirurgicale ;
12. Arrêt des corticostéroïdes systémiques pendant au moins 2 semaines avant l'utilisation des médicaments à l'étude (prednisone > 10 mg/jour ou dose équivalente) ;

13. Les valeurs des tests de laboratoire effectués pour le dépistage doivent répondre aux critères suivants :

    Résultats des tests sanguins de routine (pas de transfusion sanguine, de G-CSF ou d'autres médicaments à corriger dans les 14 jours précédant le dépistage) :

    1. Hémoglobine HGB ≥90g/L ;
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x10^9/L ;
    3. Numération plaquettaire PLT ≥100x10^9/L ;

    Biochimie clinique :

    1. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] [≤ 1,5 fois pour le syndrome de Gilbert );
    2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN (AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques );
    3. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine endogène ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
    4. Protéine urinaire ˂ 2+ ou ˂ 1,0 g/L. Pour les patients avec des protéines urinaires de base ≥ 2+ ou ≥ 1,0 g/L, un test quantitatif de protéines urinaires sur 24 heures doit être effectué et le résultat doit être ≤ 1,0 g/L ;

    Fonction de coagulation :

    a) Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN

14. Variables de la fonction thyroïdienne : hormone stimulant la thyroïde (TSH), thyroxine libre (FT3/FT4) dans la plage normale ;
15. Récupération des effets indésirables causés par un traitement antérieur au grade 1 et inférieur avant l'inscription (sauf la perte de cheveux et la neurotoxicité ≤ grade 2 causée par des agents chimiothérapeutiques);
16. Les femmes dont la grossesse est confirmée dans les 7 jours précédant l'administration ; les sujets masculins ou féminins capables d'engendrer ou de porter un enfant s'engagent à prendre des mesures contraceptives efficaces médicalement reconnues pendant toute la durée de l'étude et dans les six mois suivant la fin de l'étude ;
17. Consentement à fournir des échantillons de tissus et à subir une biopsie si nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un carcinome épidermoïde pulmonaire (y compris le carcinome adénosquameux);
2. Réarrangement du gène de fusion ALK confirmé par des tests génétiques ;
3. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception du carcinome cervical in situ guéri, du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome épidermoïde) ne peuvent pas participer à l'étude à moins que les maladies aient été guéries pendant au moins 5 ans avant l'inscription, et il est estimé qu'aucun autre traitement ne sera nécessaire tout au long de l'étude ;
4. Détection de la lésion tumorale à ≤ 5 mm du gros vaisseau, ou d'une tumeur centrale ayant envahi le gros vaisseau local ; ou une cavité pulmonaire importante ou une tumeur nécrosante par imagerie (scanner ou IRM) ;
5. Métastases actives du système nerveux central (SNC), y compris métastases cérébrales symptomatiques, métastases méningées ou compression de la moelle épinière ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être inclus (pas de progression et/ou de symptômes ou signes neurologiques après résection chirurgicale dans les 4 semaines au moins après la radiothérapie, pas d'antécédent de traitement par glucocorticoïdes, anticonvulsivants ou mannitol) ;
6. Épanchements séreux symptomatiques incontrôlables tels que ascite, épanchement pleural ou épanchement péricardique ;
7. Antécédents de thrombose artérielle ou de thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant l'inscription, preuve ou antécédent de tendance hémorragique dans les 2 mois précédant l'inscription, quelle que soit la gravité ;
8. Patients sous traitement thrombolytique ou anticoagulants thérapeutiques (à l'exception des anticoagulants prophylactiques) dans les 10 jours précédant le premier médicament à l'étude ;
9. Antécédents de maladies auto-immunes actives connues, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thyroïdite de Hashimoto, à l'exception du diabète de type I, l'hypothyroïdie pouvant être contrôlée uniquement par un traitement hormonal substitutif, les maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement (comme le vitiligo et le psoriasis) et la maladie coeliaque contrôlée.
10. Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps agissant sur les voies de costimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T) ;
11. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ﹥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ﹥ 90 mmHg), hypertension pulmonaire ou angor instable ; infarctus du myocarde, pontage ou pose de stent dans les 6 mois précédant l'administration du médicament ; antécédents d'insuffisance cardiaque chronique répondant aux critères de grade 3-4 définis par la New York Heart Association (NYHA); arythmie sévère nécessitant un traitement, y compris intervalle QTc ≥ 450 ms pour les sujets masculins et ≥ 470 ms pour les sujets féminins (calculé par la formule de Fridericia) ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant l'administration du médicament ;
12. Plaies cutanées, site chirurgical, site de la plaie, ulcères graves des muqueuses ou fractures qui ne sont pas complètement cicatrisées ;
13. Dysphagie ou troubles gastro-intestinaux pouvant affecter de manière significative l'absorption des médicaments oraux ou toute affection pouvant provoquer une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale à la discrétion de l'investigateur (telle qu'un ulcère duodénal, une obstruction gastro-intestinale, une diverticulite, un abcès intrapéritonéal, des métastases de carcinome péritonéal, maladie de Crohn aiguë , rectocolite hémorragique, résection de grande surface de l'estomac et de l'intestin grêle). Les patients atteints de la maladie de Crohn chronique et de colite ulcéreuse (à l'exception de la résection totale du côlon et du rectum) doivent être exclus même pendant la période d'inactivité. Patients atteints d'un cancer colorectal héréditaire sans polypose ou d'un syndrome de polypose adénomateuse familiale ; les patients ayant des antécédents de perforation intestinale et de fistule intestinale qui ne se sont pas rétablis après la chirurgie ;
14. A déjà souffert ou souffre actuellement d'une infection tuberculeuse active ou d'autres infections nécessitant un traitement systémique ;
15. Anticorps positif contre le virus de l'immunodéficience humaine (Ac-VIH), anticorps contre le tréponème pallidum (Ac-TP) ou anticorps contre l'hépatite C (Ac-VHC) ; antigène de surface du virus de l'hépatite B positif (AgHBs) et nombre de copies d'ADN du virus de l'hépatite B > limite supérieure de la normale de l'établissement de test ;
16. Complications nécessitant un traitement par des médicaments immunosuppresseurs ou nécessitant l'utilisation systémique de doses ayant des effets immunosuppresseurs (prednisone > 10 mg/jour ou dose équivalente de médicaments similaires) ; en l'absence de maladie auto-immune active, il est permis d'inhaler ou d'utiliser par voie topique des stéroïdes et de la prednisone > 10 mg/jour ou des médicaments similaires à une dose équivalente.
17. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ;
18. A reçu un traitement avec d'autres médicaments à l'étude dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude ou avant 5 demi-vies d'autres médicaments à l'étude (selon la plus longue); ou utilisation d'un appareil expérimental dans les 30 jours ;
19. Les vaccins vivants ou les vaccins atténués doivent être administrés dans les 4 semaines précédant l'administration, pendant la période de traitement ou dans les 5 mois après la dernière dose ;
20. Antécédents de toxicomanie ou d'abus de drogues sur demande ;
21. femmes qui allaitent;
22. Allergie connue à l'anticorps monoclonal humanisé recombinant PD-1 ou à l'un de ses excipients ; allergie connue aux analogues du fruquintinib ; antécédents connus de maladies allergiques ou de constitution allergique sévère ;
23. Autres circonstances sur la base desquelles l'investigateur estime que le sujet n'est pas apte à participer à cette étude clinique.