Bezpieczeństwo i skuteczność genolimzumabu (GB226) w połączeniu z fruquintinibem

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. zrozumienie procedur i treści badania oraz dobrowolne podpisanie pisemnego formularza świadomej zgody;
3. Nawrotowy lub przerzutowy NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie;

4. Potwierdzono, że mutacja wrażliwa na gen EGFR jest pozytywna, spełniono dowolne z poniższych kryteriów: delecja eksonu 19 (19DEL), mutacja punktowa eksonu 21 (L858R / L861Q), mutacja punktowa eksonu 18 (G719X), mutacja punktowa eksonu 20 (S768I). Ponadto spełnione są następujące warunki:

   1. Brak mutacji T790M po niepowodzeniu leczenia EGFR-TKI;
   2. mutacja T790M po niepowodzeniu leczenia EGFR-TKI i brak odpowiedzi na leczenie EGFR-TKI trzeciej generacji; pierwotna mutacja T790M, która uległa progresji po leczeniu EGFR-TKI trzeciej generacji lub przy braku innych dostępnych skutecznych terapii;
   3. Powyżej wymienieni pacjenci nie reagowali na chemioterapię lub nie chcą lub nie tolerują chemioterapii;
5. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 co najmniej jedna zmiana docelowa (zmiana o najdłuższej średnicy ≥10 mm lub węzeł chłonny o krótkiej średnicy ≥15 mm) jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego;
6. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące;
7. Wynik ECOG: 0-1;
8. zakończenie chemioterapii ogólnoustrojowej, terapii radykalnej/intensywnej lub wcześniejszych przeciwnowotworowych terapii biologicznych (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu w celu kontroli nowotworu) przez co najmniej 4 tygodnie, zakończenie miejscowej radioterapii paliatywnej przez co najmniej 1 tydzień;
9. Leczenie EGFR-TKI zakończyło się ponad 2 tygodnie przed zastosowaniem badanych leków;
10. Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni TKI lub przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i (lub) VEGFR;
11. Co najmniej 8 tygodni po zakończeniu poważnej operacji wymagającej znieczulenia ogólnego przed zastosowaniem badanych leków; co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu operacji wymagającej znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego i rekonwalescencji po operacji;
12. odstawienie ogólnoustrojowych kortykosteroidów na co najmniej 2 tygodnie przed zastosowaniem badanych leków (prednizon > 10 mg/dobę lub dawka równoważna);

13. Wartości badań laboratoryjnych wykonywanych w ramach badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria:

    Wyniki rutynowych badań krwi (brak transfuzji krwi, G-CSF lub innych leków do korekty w ciągu 14 dni przed badaniem):

    1. Hemoglobina HGB ≥90 g/l;
    2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x10^9/l;
    3. liczba płytek krwi PLT ≥100x10^9/l;

    biochemia kliniczna:

    1. bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy [GGN] [≤1,5-krotność w przypadku zespołu Gilberta);
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 razy GGN (AspAT i/lub ALT ≤5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby);
    3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens endogennej kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
    4. Białko w moczu ˂ 2+ lub ˂1,0 g/L. U pacjentów z wyjściowym stężeniem białka w moczu ≥ 2+ lub ≥ 1,0 g/l należy wykonać 24-godzinne badanie ilościowe białka w moczu, a wynik powinien wynosić ≤ 1,0 g/l;

    Funkcja krzepnięcia:

    a) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy GGN

14. Zmienne funkcji tarczycy: hormon tyreotropowy (TSH), wolna tyroksyna (FT3/FT4) w normie;
15. Powrót działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem do stopnia 1 i poniżej przed włączeniem (z wyjątkiem wypadania włosów i neurotoksyczności ≤2 stopnia spowodowanej przez chemioterapeutyki);
16. Kobiety, u których potwierdzono, że nie są w ciąży w ciągu 7 dni przed podaniem; uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, którzy są w stanie spłodzić lub urodzić dziecko, zgadzają się na stosowanie medycznie uznanych skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania iw ciągu sześciu miesięcy od zakończenia badania;
17. Zgoda na dostarczenie próbek tkanek i wykonanie biopsji, jeśli to konieczne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym płuc (w tym rakiem gruczolakowatym);
2. rearanżacja genu fuzyjnego ALK potwierdzona badaniami genetycznymi;
3. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie (z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego) nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że choroby zostały wyleczone przez co najmniej 5 lat przed włączeniem i szacuje się, że że żadne inne leczenie nie będzie wymagane w trakcie badania;
4. Wykrycie zmiany nowotworowej ≤ 5 mm od dużego naczynia lub guza centralnego, który nacieka lokalne duże naczynie; lub znaczna jama płucna lub nowotwór martwiczy w badaniu obrazowym (CT lub MRI);
5. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym objawowe przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego; kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (brak progresji i/lub objawów neurologicznych po resekcji chirurgicznej w ciągu co najmniej 4 tygodni po radioterapii, brak historii leczenia glikokortykosteroidami, lekami przeciwdrgawkowymi lub mannitolem);
6. Objawowe, niekontrolowane wysięki surowicze, takie jak wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy;
7. Historia zakrzepicy tętniczej lub zakrzepicy żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, dowód lub historia tendencji do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem, niezależnie od ciężkości;
8. Pacjenci z terapią trombolityczną lub terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi (z wyjątkiem profilaktycznych leków przeciwzakrzepowych) w ciągu 10 dni przed pierwszym badanym lekiem;
9. Historia aktywnych, znanych chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, z wyjątkiem cukrzycy typu I, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, choroby skóry niewymagające ogólnoustrojowych leczenia (takiego jak bielactwo i łuszczyca) oraz kontrolowanej celiakii.
10. wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 (lub innymi przeciwciałami, które działają na szlaki kostymulujące lub punkt kontrolny limfocytów T);
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi <140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg), nadciśnienie płucne lub niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku; historia przewlekłej niewydolności serca, która spełnia kryteria stopnia 3-4 określone przez New York Heart Association (NYHA); ciężka arytmia wymagająca leczenia, w tym odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet (obliczony według wzoru Fridericia); frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku;
12. Rany skóry, miejsce zabiegu chirurgicznego, miejsce rany, ciężkie owrzodzenia błony śluzowej lub złamania, które nie są całkowicie zagojone;
13. Dysfagia lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych lub jakiekolwiek stany, które mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforację według uznania badacza (takie jak wrzód dwunastnicy, niedrożność przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka, ropień śródotrzewnowy, przerzuty raka otrzewnej, ostra choroba Leśniowskiego-Crohna , wrzodziejące zapalenie jelita grubego, resekcja żołądka o dużej powierzchni i jelita cienkiego). Pacjenci z przewlekłą chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (z wyjątkiem całkowitej resekcji okrężnicy i odbytnicy) powinni być wykluczeni nawet w okresie bezczynności. Pacjenci z dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością lub zespołem rodzinnej polipowatości gruczolakowatej; pacjenci z perforacją jelita i przetoką jelitową w wywiadzie, którzy nie wracają do zdrowia po operacji;
14. w przeszłości lub obecnie chorował na czynną gruźlicę lub inne zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
15. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab), przeciwciała przeciwko treponema blady (TP-Ab) lub przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab); dodatni wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i liczba kopii DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > górna granica normy instytucji przeprowadzającej badanie;
16. Powikłania wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi lub wymagające ogólnoustrojowego stosowania dawek o działaniu immunosupresyjnym (prednizon >10 mg/dobę lub równoważna dawka podobnych leków); przy braku czynnej choroby autoimmunologicznej dopuszcza się wziewne lub miejscowe stosowanie sterydów i prednizonu >10mg/dobę lub podobnych leków w równoważnej dawce.
17. Historia śródmiąższowej choroby płuc;
18. Otrzymał leczenie innymi badanymi lekami w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku lub przed 5 okresami półtrwania innych badanych leków (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy); lub użycia badanego urządzenia w ciągu 30 dni;
19. Oczekuje się, że żywe szczepionki lub szczepionki atenuowane zostaną podane w ciągu 4 tygodni przed podaniem, w okresie leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce;
20. Historia uzależnienia od narkotyków lub nadużywania narkotyków po zapytaniu;
21. Kobiety karmiące piersią;
22. Znana alergia na rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne PD-1 lub którąkolwiek substancję pomocniczą; znana alergia na analogi frukwintynibu; znana historia chorób alergicznych lub ciężka konstytucja alergiczna;
23. Inne okoliczności, na podstawie których badacz uważa, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w tym badaniu klinicznym.