萎縮性膣炎に苦しむ女性における再発性尿路感染症の治療および予防のためのヒアルロン酸 (HATPIN)

研究の目的 抗生物質の予防的治療および膣エストロゲンの局所治療に代わる可能性があるのは、化合物ヒアルロン酸 (HA) です。 HA はすでに英国で rUTI の治療に利用されていますが、膀胱点滴 (Ialuril®) として提供されます。 膀胱内ヒアルロン酸療法の小さなメタアナリシスでは、再発性尿路感染症におけるこの治療の使用を調査した 4 つの研究 (2 つの無作為化、2 つの非無作為化、143 人の患者) が組み込まれており、再発性尿路感染症の発生率の統計的に有意な改善が報告されました (平均差 -3.4)。患者年あたりのエピソード数、95% 信頼区間 -4.3 ～ -2.5)。 HA は、萎縮性膣炎の治療に臨床的に使用される膣クリーム、Hyalofemme® としても入手できます。 エビデンスは、膣萎縮を患っている多くの女性が再発性尿路感染症も経験していることを示唆しています. しかし、そのような患者における付随するrUTIの減少におけるHA治療の効果は報告されていません。

この調査の必要性は、現在のガイダンス文書でもサポートされています。 2012 年のスコットランド大学間ガイドライン ネットワーク (SIGN) ガイドラインは、「不必要な抗生物質の処方」を避ける必要性を強調しており、特に抗生物質耐性の問題を強調しています [E. 大腸菌] UTI。 さらに、英国の抗菌薬耐性戦略は、抗生物質耐性を主要な懸念事項として文書化しているため、調査と代替抗菌療法の使用をサポートしています。 rUTIに対する非抗生物質予防治療の使用は、抗生物質耐性を最小限に抑えるために、現在の英国、ヨーロッパ、および米国のガイドラインによっても強調されています. したがって、付随するrUTIの減少における膣萎縮に対してすでに処方された治療法の有効性を調査するこのパイロット研究は、現在の指示に対処するだけでなく、局所HA療法をすべてのrUTI患者に拡大できるかどうかを知らせるのに役立ち、したがって世界的な抗生物質の使用を減らすのに役立ちます.

rUTIの治療におけるヒアルロン酸（HA）の有効性を裏付ける証拠が入手可能ですが、現在、治療は膀胱に直接投与されており、これにはカテーテル法が含まれており、病院の訪問を通じて管理されています. 対照的に、HA 局所治療は患者が自宅で管理できます。 照合されたデータから、局所HA療法がrUTIの減少に匹敵する有効性を示す場合、これらのデータは、rUTIの治療と予防のためのこの非ホルモン性、非抗生物質ベースの薬剤の使用を調べる大規模な臨床試験を裏付けます.忍耐。

この最初の研究の焦点は、膣萎縮およびrUTIに苦しむ閉経後の女性にあるが、この治療法がrUTIに苦しむすべての女性に拡大できることも期待される. 特定のターゲット グループの 1 つは、rUTI のリスクが高い TLR5392Stop ポリモーフィズムを持つ女性であり、感染症関連疾患の個別化医療の時代を示唆しています。 合併症のないrUTIを患っている男性のための尿道バリアクリームとして局所HA療法を処方することも考えられる.

研究デザイン この研究は、萎縮性膣炎と再発性尿路感染症の併発に関心を持つ臨床泌尿器科医と基礎科学者の協力によって設計されました。 この提案は、The Urology Foundation から資金提供を受ける前に査読されました。 この単一施設研究は、ニューカッスル アポン タイン病院 NHS 財団トラスト、NE7 7DN のフリーマン病院の泌尿器科にあります。 募集される参加者は、自然に閉経したか卵巣摘出術を受け、過去2年間にホルモン補充療法（HRT）を受けておらず、膣萎縮とrUTIに苦しんでいると特定された閉経後の女性です。 患者は、前年に 3 回の確認された UTI のエピソード、または過去 6 か月間に 2 回のエピソードのいずれかになります。 患者は、担当の臨床医によって診断される萎縮性膣炎の症状と徴候を示します。 試験期間は 24 か月で、患者募集期間は 12 か月です。 患者のフォローアップと実験室での作業は 23 月末まで続き、最終月にはデータ分析と最終レポートの作成が行われます。

このデザインには、萎縮性膣炎と尿路感染症の女性に対する 2 つの治療法を 9 か月間直接比較する患者無作為化研究が組み込まれています。 1つの治療法は、主にrUTIの治療に焦点を当てた、カテーテルを介して送達される膀胱へのヒアルロン酸の膀胱内点滴注入(Ialuril)です。 これは、6 週間は週 1 回、その後 6 週間は 2 週間に 1 回、残りの研究期間は月 1 回 (維持) です。 代替治療は主に、認可された膣ヒアルロン酸製品 (Hyalofemme) を使用して萎縮性膣炎を治療することに重点を置いており、3 日に 1 回、9 か月の研究期間にわたって継続して局所的に使用されます。

両方の研究群の参加者は、必要に応じて、ブレークスルー UTI の抗生物質治療を受け続けます。 募集は月に 3 ～ 4 人の患者で計画されており、募集期間中に 40 人の参加者という目標を達成できるため、25% の離職率が可能になります。 Damiano らのデータを使用して、16 人の患者からなる 2 つのグループが、9 か月の治療およびモニタリング期間中に 1 つ少ない UTI の臨床的に有意な減少を検出するために、5% の有意水準で 80% の検出力を達成する必要があります。

募集

1. 患者の識別 萎縮性膣炎およびrUTIを有するすべての成人女性は、クリニックの予約時に研究について知らされ、資格のある人は、評価の前に参加を希望するかどうかを検討できます。 この研究はまた、萎縮性膣炎およびrUTIの女性の紹介を受ける可能性のある泌尿器科および腎臓学などの関連専門分野の同僚が研究を認識し、潜在的な参加者を特定できるように公開されます。

   この研究では、萎縮性膣炎の症状または徴候を有する閉経後の女性に、関連するrUTIを伴う病院の泌尿器科クリニックに紹介され、参加を希望するかどうか尋ねられます。 この研究では、萎縮性膣炎は臨床的根拠に基づいて診断され、rUTIは過去1年間で少なくとも3回のエピソード（または過去6か月で2回のエピソード）と定義されます。 患者は、泌尿器系の構造的または機能的な異常を除外するために定期的な検査を受けます。 各参加者に与えられる治療はランダムに決定されます。

   腎路超音波スキャン（ＵＳＳ）および局所麻酔下での膀胱の内視鏡検査（軟性膀胱鏡検査）による診断後に尿路の構造的または機能的異常が根底にある患者は、研究から除外される。 ニューキャッスルでの最近のローカル監査 (未発表データ、n = 200) では、寄与する構造的または機能的異常が患者の 10% 未満で検出されることが明らかになりました。 したがって、私たちの基準に一致し、萎縮性膣炎およびrUTIで紹介された患者の約90％が、研究に含めるために近づく資格があると推定されます.

   募集には、背景、研究プロトコル、目的など、試験の明確な説明が含まれます。

2. スクリーニング 各サイトの臨床スタッフは、直接連絡するか、各トラストに保持されている電子記録を検索することにより、適格な参加者を特定します。 その後、資格のある可能性のある患者に簡単な研究情報を提供または送信します。 関心のある潜在的な参加者は、研究スタッフからアプローチされ、さらなる研究情報が提供されることに同意することができます. 招待状には、研究の必要性と目的、および適格基準の簡単な詳細が含まれます。 研究の実用的な性質を強調し、参加者の負担を現実的に示します。 研究情報を与えられたすべての患者は、スクリーニングログに記録されます。 参加を検討することに同意するすべての被験者は、現地の研究スタッフまたは研究コーディネーターによって、同意および無作為化手順を経ることが確認されます。 症例報告フォームが開始され、ベースライン データが収集されます。

   調査への参加を依頼された被験者の詳細と参加しない理由を記録するために、現地のサイト調査スタッフがスクリーニング ログを保管します。 ログはまた、不適格または参加を辞退する潜在的な参加者に一度だけアプローチすることを保証します.

3. 同意 すべての参加者は、インフォームド コンセントのプロセスを経ます。 参加者は、いつでも同意を撤回することができます。

インフォームドコンセントの議論は、適切に訓練されたスタッフによって行われます。 これには、研究に関与する医療スタッフと研究看護師/研究コーディネーターが含まれ、参加者が研究情報パックのレビュー後に持つ可能性のある質問を尋ねる時間を与えます. 同意プロセスには、研究の必要性と全体的な利益に関する書面による情報、および口頭での議論が含まれます。 後者には、ベネフィットとリスクに関する理解の確認、および参加者が個人的な好みに関係なくランダムに治療が割り当てられることを受け入れることの確認が含まれます。

研究情報の配信後、参加者には少なくとも 24 時間と、参加するかどうかを決定するために必要な時間が与えられます。 参加を希望する人は、調査同意書に署名して日付を記入することにより、書面によるインフォームドコンセントを提供します。これは、文書化され委任された責任を持つ研究チームのメンバーによって目撃され、日付が記入されます。 書面によるインフォームド コンセントは、無作為化の前に常に得られます。 署名された同意書の原本は治験責任医師の施設ファイルに保管され、コピーは臨床記録に保管され、コピーは参加者に渡されます。 参加者は、一般開業医（GP）が研究への参加について通知されることに特に同意します。 理由なく参加を拒否する権利は尊重されます。

参加者には、将来の研究のために血液、尿、膣洗浄サンプルの保管に同意するオプションが与えられます。 また、この研究のために収集されたデータを将来の研究に含める意思があるかどうかも尋ねられます。 さらなる研究は、倫理委員会による個別の審査の対象となります。

包含/除外およびリスク 選択バイアスは、萎縮性膣炎および再発性の合併症のないUTIを有するすべての閉経後の女性患者を含め、適格な参加者としてホルモンサプリメントまたはヒアルロン酸を投与しないことによって最小限に抑えられます。 この研究の結果を一般化できるように設定された除外基準は、意図的にほとんどありません。 どちらの治療法も認可を受けており、副作用プロファイルが低く、他の一般的な薬との相互作用がほとんどないため、どちらの治療法にも絶対的な禁忌が制限されています. 適格な患者と担当の臨床医は、無作為化を可能にし、選択バイアスを防ぐために、膣萎縮とrUTIの最適な治療法について十分に不確実である必要があります.

守秘義務 患者の初期スクリーニングは、フリーマン病院の泌尿器科クリニックまたは研究看護師のネットワークのいずれかに関連する訓練を受けた臨床スタッフによって実施されます。 これに続いて、適切な訓練を受けたスタッフがインフォームド コンセントを取得し、患者を無作為に試験に参加させます。 研究者が必要とする情報を収集するための症例報告フォームには、最低限必要な患者識別子が含まれます。 すべてのスタッフが GDPR トレーニングを完了しています。

利益相反 この研究は実用的なデザインであり、治療オプションのランダムな割り当てと、参加者による日記とアンケートの記入は別として、参加者のケアは、参加している二次ケア NHS サイトの標準的な経路に従います。 Ialuril と Hyalofemme はどちらも NHS での日常的な使用が認可され、承認されています。 すべての参加者が、適切な水分摂取、便秘の回避、クランベリー抽出物など、UTIのリスクを軽減するための他の手段を必要に応じて使用できるようにします. ただし、ホルモン補充を受けている患者は、この研究には適していません。 両方の研究グループの参加者は、症候性UTIの担当臨床医によって決定された抗生物質の個別のコースをオンデマンドで受け取ります。 これらすべての補助的治療の使用は、症例報告書に記録されます。

参加者には、将来の研究のために血液、尿、膣洗浄サンプルの保管に同意するオプションが与えられます。 参加者は、この研究のために収集されたデータを将来の研究に含める意思があるかどうかも尋ねられます。 さらなる研究は、倫理委員会による個別の審査の対象となります。 完了すると、研究結果の簡潔で明確に書かれた要約がすべての参加者に提供されます。 研究から得られた発見は、科学雑誌または医学雑誌に掲載されます。