Hyaluronat til behandling og forebyggelse af tilbagevendende urinvejsinfektion hos kvinder, der lider af atrofisk vaginitis (HATPIN)

Studieformål Et potentielt alternativ til profylaktisk antibiotikabehandling og topiske vaginale østrogenbehandlinger er forbindelsen hyaluronat (HA). HA bruges allerede i Storbritannien til at behandle rUTI'er, men leveres som blæreinstillation (Ialuril®). En lille meta-analyse af intravesikal hyaluronatbehandling, der inkorporerede fire undersøgelser (to randomiserede, to ikke-randomiserede, 143 patienter), der undersøgte brugen af ​​denne behandling ved tilbagevendende UVI, rapporterede en statistisk signifikant forbedring i frekvensen af ​​tilbagevendende UVI (gennemsnitlig forskel -3,4) episoder pr. patientår, 95 % konfidensinterval -4,3 til -2,5). HA fås også som en vaginal creme, Hyalofemme®, som bruges klinisk til behandling af atrofisk vaginitis. Beviserne tyder på, at mange kvinder, der lider af vaginal atrofi, også oplever tilbagevendende UVI. Effekten af ​​HA-behandling med hensyn til at reducere samtidige rUTI'er hos sådanne patienter er imidlertid ikke blevet rapporteret.

Behovet for denne undersøgelse understøttes også af aktuelle vejledningsdokumenter. 2012 Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN)-retningslinjen understreger behovet for at undgå "unødvendig antibiotika-ordinering", der specifikt fremhæver spørgsmålet om antibiotika-resistente [E. coli] UTI. Derudover dokumenterer den britiske strategi for antimikrobiel resistens antibiotikaresistens som et centralt problem og giver som sådan støtte til undersøgelsen og brugen af ​​alternative antimikrobielle behandlinger. Brugen af ​​ikke-antibiotiske forebyggende behandlinger for rUTI er også blevet fremhævet af nuværende britiske, europæiske og amerikanske retningslinjer for at minimere antibiotikaresistens. Derfor er dette pilotstudie, der undersøger effektiviteten af ​​en behandling, der allerede er ordineret til vaginal atrofi til at reducere samtidig rUTI, ikke kun omhandlede nuværende direktiver, men vil hjælpe med at informere om, hvorvidt topikal HA-terapi kan udvides til alle rUTI-patienter, og dermed bidrage til at reducere global antibiotikabrug .

Der er dokumentation, der understøtter effektiviteten af ​​hyaluronat (HA) til behandling af rUTI, men på nuværende tidspunkt administreres behandlingen direkte til blæren, hvilket involverer kateterisation, styret gennem hospitalsbesøg. I modsætning hertil kan en topisk HA-behandling behandles af patienten derhjemme. Hvis den topiske HA-terapi ud fra de indsamlede data viser en sammenlignelig effektivitet med hensyn til at reducere rUTI, så vil disse data understøtte et storstilet klinisk forsøg, der undersøger brugen af ​​dette ikke-hormonelle, ikke-antibiotikabaserede middel til behandling og forebyggelse af rUTI i patienter.

Mens fokus i denne indledende undersøgelse er på postmenopausale kvinder, der lider af vaginal atrofi og rUTI, forventes det også, at denne behandling kan udvides til alle kvinder, der lider af rUTI. En særlig målgruppe er kvinder, der bærer TLR5392Stop-polymorfi, som har øget risiko for rUTI, hvilket signalerer en æra med personlig medicin til en infektionsrelateret sygdom. Det er også forudset, at topisk HA-terapi kan ordineres som en urethral barrierecreme til mænd, der lider af ukompliceret rUTI.

Undersøgelsesdesign Denne undersøgelse blev designet gennem et samarbejde mellem kliniske urologer og grundforskere med interesse i samtidighed af atrofisk vaginitis og tilbagevendende UVI. Forslaget blev peer-reviewet, før finansieringen blev bevilget af Urologifonden. Denne enkelt-center undersøgelse er placeret på Urology Department, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Deltagere, der rekrutteres, vil være postmenopausale kvinder, identificeret som enten at have gennemgået overgangsalderen naturligt eller have haft en oophorektomi og ikke i hormonsubstitutionsterapi (HRT) i de sidste to år, og som lider af vaginal atrofi og rUTI. Patienterne vil have enten 3 bekræftede episoder af UVI i det foregående år eller 2 episoder inden for de sidste 6 måneder. Patienter vil udvise symptomer og tegn på atrofisk vaginitis, som vil blive diagnosticeret af deres ansvarlige kliniker. Undersøgelsens varighed er 24 måneder med en patientrekrutteringstid på 12 måneder. Patientopfølgning og laboratoriearbejde vil fortsætte indtil udgangen af ​​måned 23, med dataanalyser og udarbejdelse af afsluttende rapport i den sidste måned.

Designet inkorporerer en patient-randomiseret undersøgelse, der direkte sammenligner to behandlinger for kvinder med atrofisk vaginitis og rUTI i løbet af en 9-måneders periode. En behandling er en intravesikal instillation af hyaluronat i blæren (Ialuril) leveret via kateter, primært fokuseret på behandling af rUTI. Dette er en gang om ugen i 6 uger, efterfulgt af en gang hver anden uge i 6 uger, derefter en gang om måneden (vedligeholdelse) i den resterende studieperiode. Den alternative behandling er fokuseret på primært behandling af atrofisk vaginitis ved hjælp af et godkendt vaginalt hyaluronatprodukt (Hyalofemme), der anvendes topisk en gang hver 3. dag, kontinuerligt i den 9 måneder lange undersøgelsesperiode.

Deltagerne i begge undersøgelsesarme ville fortsætte med at modtage antibiotikabehandling for gennembruds UVI efter behov. Rekruttering er planlagt til 3-4 patienter om måneden, hvilket giver os mulighed for at nå et mål på 40 deltagere over rekrutteringsperioden, hvilket giver mulighed for en nedslidning på 25%. Ved at bruge data fra Damiano et al. kræves det, at to grupper på 16 patienter opnår 80 % effekt ved 5 % signifikansniveauet for at detektere en klinisk signifikant reduktion på én UTI mindre i løbet af den 9-måneders behandlings- og monitoreringsperiode.

Rekruttering

1. Patientidentifikation Alle voksne kvinder med atrofisk vaginitis og rUTI vil blive gjort opmærksomme på undersøgelsen under deres klinikaftale, og de kvalificerede kan overveje, om de ønsker at deltage før vurderingen. Undersøgelsen vil også blive offentliggjort, så kolleger i beslægtede specialer såsom urogynækologi og nefrologi, som kan modtage henvisninger fra kvinder med atrofisk vaginitis og rUTI, er opmærksomme på undersøgelsen og kan identificere potentielle deltagere.

   Til undersøgelsen vil postmenopausale kvinder med symptomer eller tegn på atrofisk vaginitis henvist til en hospitalsurologisk klinik med tilhørende rUTI blive spurgt, om de har lyst til at deltage. I undersøgelsen vil atrofisk vaginitis blive diagnosticeret på klinisk grund, og rUTI vil blive defineret som mindst 3 episoder inden for det seneste år (eller 2 episoder inden for de sidste 6 måneder). Patienter vil gennemgå rutinemæssige tests for at udelukke enhver strukturel eller funktionel abnormitet i deres urinsystem. Den behandling, der gives til hver deltager, vil blive besluttet tilfældigt.

   Patienter med underliggende strukturelle eller funktionelle abnormiteter i urinvejene efter diagnose ved ultralydsscanning af nyrekanalen (USS) og en endoskopisk undersøgelse af blæren under lokalbedøvelse (fleksibel cystoskopi) vil blive udelukket fra undersøgelsen. En nylig lokal audit i Newcastle (upublicerede data, n=200) har afsløret, at medvirkende strukturelle eller funktionelle abnormiteter påvises hos mindre end 10 % af patienterne. Derfor anslås det, at cirka 90 % af patienter, der matcher vores kriterier og henvist med atrofisk vaginitis og rUTI, vil være berettiget til at blive kontaktet med henblik på inklusion i undersøgelsen.

   Rekruttering vil involvere en klar forklaring af forsøget, herunder baggrund, studieprotokol og mål.

2. Screening Klinisk personale på hvert sted vil identificere kvalificerede deltagere gennem direkte kontakt eller ved søgninger i elektroniske optegnelser, der opbevares i hver Trust. De vil derefter give eller sende potentielt kvalificerede patienter kort undersøgelsesinformation. Hvis interesserede potentielle deltagere kan derefter acceptere at blive kontaktet af forskningspersonale og blive forsynet med yderligere undersøgelsesinformation. Invitationsmateriale vil indeholde korte detaljer om behovet og formålet med undersøgelsen og berettigelseskriterier. Det vil understrege undersøgelsens pragmatiske karakter og give en realistisk indikation af byrden for deltagerne. Alle patienter, der får undersøgelsesoplysninger, vil blive registreret i screeningsloggen. Alle forsøgspersoner, der accepterer at overveje deltagelse, vil blive set af lokalt forskningspersonale eller studiekoordinatoren for at gennemgå samtykke- og randomiseringsproceduren. Der vil blive iværksat et case-rapportformular, og baseline-data indsamles.

   En screeningslog vil blive ført af lokalt stedforskningspersonale for at dokumentere detaljer om emner, der er inviteret til at deltage i undersøgelsen og årsager til ikke-deltagelse. Loggen vil også sikre, at potentielle deltagere, som ikke er berettigede eller afslår deltagelse, kun kontaktes én gang.

3. Samtykke Alle deltagere vil gennemgå en proces med informeret samtykke. Deltagerne vil til enhver tid frit kunne trække deres samtykke tilbage.

Diskussionen om informeret samtykke vil blive gennemført af behørigt uddannet personale. Dette vil omfatte medicinsk personale og forskningssygeplejersker/studiekoordinatorer involveret i undersøgelsen, som vil give deltagerne tid til at stille spørgsmål, de måtte have efter gennemgang af undersøgelsens informationspakke. Samtykkesprocessen vil omfatte skriftlig information om behovet og det overordnede udbytte af undersøgelsen samt mundtlige diskussioner. Sidstnævnte vil omfatte en kontrol af forståelsen vedrørende fordele og risici og sikre, at deltagerne accepterer, at behandlingen vil blive tildelt tilfældigt uanset deres personlige præferencer.

Efter levering af undersøgelsesoplysningerne får deltagerne mindst 24 timer og så meget tid, som de har brug for, til at beslutte, om de vil deltage. De, der ønsker at deltage, skal give skriftligt informeret samtykke ved at underskrive og datere samtykkeerklæringen til undersøgelsen, som vil blive bevidnet og dateret af et medlem af forskerholdet med dokumenteret, delegeret ansvar for at gøre dette. Der vil altid være indhentet skriftligt informeret samtykke forud for randomisering. Den originale underskrevne samtykkeerklæring vil blive opbevaret i Investigator Site File, med en kopi gemt i de kliniske noter, en kopi givet til deltageren. Deltageren vil specifikt give samtykke til, at deres praktiserende læge (praktiserende læge) informeres om deres deltagelse i undersøgelsen. Retten til at nægte at deltage uden begrundelse vil blive respekteret.

Deltagerne vil få mulighed for at give samtykke til opbevaring af blod-, urin- og vaginale udskylningsprøver til fremtidig forskning. De vil også blive spurgt, om de ville være villige til at inkludere data indsamlet til denne undersøgelse i fremtidig forskning. Enhver yderligere forskning vil blive genstand for særskilt gennemgang af en etisk komité.

Inklusion/eksklusion og risiko Udvælgelsesbias vil blive minimeret ved at inkludere alle postmenopausale kvindelige patienter med atrofisk vaginitis og tilbagevendende ukompliceret UVI og ikke modtage hormontilskud eller hyaluronat som kvalificerede deltagere. Der er bevidst få udelukkelseskriterier, der gør det muligt at generalisere resultaterne af denne undersøgelse. Begge behandlinger er licenserede, udviser en lav bivirkningsprofil og har ringe interaktion med andre almindelige lægemidler, hvilket begrænser absolutte kontraindikationer til begge behandlinger. Kvalificerede patienter og deres ansvarlige kliniker skal være tilstrækkeligt usikre på den optimale behandling for vaginal atrofi og rUTI for at tillade randomisering og forhindre selektionsbias.

Fortrolighed Indledende screening af patienter vil blive udført af uddannet klinisk personale tilknyttet enten urologisk klinik på Freeman Hospital eller netværket af forskningssygeplejersker. Efter dette vil informeret samtykke blive taget af passende uddannet personale, og patienterne randomiseres til forsøget. Sagsrapportformularer til indsamling af de oplysninger, der kræves af forskere, vil indeholde de minimumskrævede patientidentifikatorer. Alle medarbejdere har gennemgået GDPR-uddannelse.

Interessekonflikt Denne undersøgelse er pragmatisk i design, og bortset fra tilfældig fordeling af behandlingsmuligheder og deltagerudfyldelse af dagbøger og spørgeskemaer, vil deltagerpleje følge standardforløb på deltagende NHS-steder for sekundær pleje. Både Ialuril og Hyalofemme er licenseret og godkendt til rutinemæssig NHS-brug. Det vil blive sikret, at alle deltagere efter ønske har adgang til brug af andre tiltag for at reducere risikoen for UVI såsom tilstrækkelig væskeindtagelse, undgåelse af forstoppelse og tranebærekstrakt. Patienter, der får hormontilskud, er dog ikke egnede til denne undersøgelse. Deltagerne i begge undersøgelsesgrupper vil efter anmodning modtage diskrete antibiotikakurser som besluttet af den ansvarlige kliniker for symptomatisk UVI. Brug af alle disse supplerende behandlinger vil blive registreret på case-rapportformularer.

Deltagerne vil få mulighed for at give samtykke til opbevaring af blod-, urin- og vaginale udskylningsprøver til fremtidig forskning. Deltagerne vil også blive spurgt, om de ville være villige til at inkludere data indsamlet til denne undersøgelse i fremtidig forskning. Enhver yderligere forskning vil blive genstand for særskilt gennemgang af en etisk komité. Efter afslutningen vil et kort, klart skriftligt resumé af forskningsresultaterne blive leveret til alle deltagere. Eventuelle resultater fra forskningen vil blive offentliggjort i videnskabelige eller medicinske tidsskrifter.