Hyaluronat for behandling og forebygging av tilbakevendende urinveisinfeksjon hos kvinner som lider av atrofisk vaginitt (HATPIN)

Studieformål Et potensielt alternativ til profylaktisk antibiotikabehandling og topiske vaginale østrogenbehandlinger er forbindelsen hyaluronat (HA). HA brukes allerede i Storbritannia for å behandle rUTIs, men leveres som blæreinstillasjon (Ialuril®). En liten metaanalyse av intravesikal hyaluronatbehandling som inkorporerte fire studier (to randomiserte, to ikke-randomiserte, 143 pasienter) som undersøkte bruken av denne behandlingen ved tilbakevendende UVI, rapporterte en statistisk signifikant forbedring i frekvensen av tilbakevendende UVI (gjennomsnittlig forskjell -3,4) episoder per pasientår, 95 % konfidensintervall -4,3 til -2,5). HA er også tilgjengelig som en vaginal krem, Hyalofemme®, som brukes klinisk for å behandle atrofisk vaginitt. Bevisene tyder på at mange kvinner som lider av vaginal atrofi også opplever tilbakevendende UVI. Effekten av HA-behandling for å redusere samtidig rUTI hos slike pasienter er imidlertid ikke rapportert.

Behovet for denne studien støttes også av gjeldende veiledningsdokumenter. Retningslinjen for Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) fra 2012 understreker behovet for å unngå "unødvendig antibiotikaforskrivning", som spesifikt fremhever problemet med antibiotikaresistente [E. coli] UVI. I tillegg dokumenterer den britiske antimikrobielle resistensstrategien antibiotikaresistens som en sentral bekymring, og gir som sådan støtte til etterforskningen og bruken av alternative antimikrobielle terapier. Bruken av ikke-antibiotiske forebyggende behandlinger for rUTI har også blitt fremhevet av gjeldende retningslinjer i Storbritannia, Europa og USA for å minimere antibiotikaresistens. Derfor tar denne pilotstudien som undersøker effekten av en behandling som allerede er foreskrevet for vaginal atrofi for å redusere samtidig rUTI ikke bare gjeldende direktiver, men vil bidra til å informere om aktuell HA-terapi kan utvides til alle rUTI-syke, og dermed bidra til å redusere global antibiotikabruk .

Bevis som støtter effektiviteten av hyaluronat (HA) ved behandling av rUTI er tilgjengelig, men for tiden administreres behandlingen direkte til blæren, som involverer kateterisering, administrert gjennom sykehusbesøk. I motsetning til dette kan en lokal HA-behandling behandles av pasienten hjemme. Hvis den aktuelle HA-terapien fra de innsamlede data viser en sammenlignbar effekt i å redusere rUTI, vil disse dataene underbygge en storskala klinisk studie som undersøker bruken av dette ikke-hormonelle, ikke-antibiotikabaserte midlet for behandling og forebygging av rUTI i pasienter.

Mens fokuset i denne første studien er på postmenopausale kvinner som lider av vaginal atrofi og rUTI, er det også forventet at denne behandlingen kan utvides til alle kvinner som lider av rUTI. En spesiell målgruppe er kvinner som bærer TLR5392Stop-polymorfismen som har økt risiko for rUTI, og dermed signaliserer en æra med personlig medisin for en infeksjonsrelatert sykdom. Det er også tenkt at lokal HA-terapi kan foreskrives som en urethral barrierekrem for menn som lider av ukomplisert rUTI.

Studiedesign Denne studien ble designet gjennom et samarbeid mellom kliniske urologer og grunnleggende forskere med interesse for samtidighet av atrofisk vaginitt og tilbakevendende UVI. Forslaget ble fagfellevurdert før finansiering ble gitt av Urology Foundation. Denne enkeltsenterstudien er lokalisert ved Urology Department, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Deltakere som rekrutteres vil være postmenopausale kvinner identifisert som enten å ha gått naturlig gjennom overgangsalderen eller å ha hatt en ooforektomi, og ikke på hormonbehandling (HRT) de siste to årene, og som lider av vaginal atrofi og rUTI. Pasienter vil ha enten 3 bekreftede episoder av UVI i det foregående året eller 2 episoder i løpet av de siste 6 månedene. Pasienter vil vise symptomer og tegn på atrofisk vaginitt, som vil bli diagnostisert av deres ansvarlige kliniker. Studiens varighet er 24 måneder, med en pasientrekrutteringstid på 12 måneder. Pasientoppfølging og laboratoriearbeid vil pågå til slutten av måned 23, med dataanalyser og utarbeidelse av sluttrapport i siste måned.

Designet inkluderer en pasient-randomisert studie som direkte sammenligner to behandlinger for kvinner med atrofisk vaginitt og rUTI i løpet av en 9-måneders periode. En behandling er en intravesikal instillasjon av hyaluronat i blæren (Ialuril) levert via kateter fokusert primært på behandling av rUTI. Dette er en gang ukentlig i 6 uker, etterfulgt av en gang annenhver uke i 6 uker, deretter en gang per måned (vedlikehold) for den gjenværende studieperioden. Den alternative behandlingen er fokusert på primært å behandle atrofisk vaginitt ved å bruke et lisensiert vaginalt hyaluronatprodukt (Hyalofemme) brukt lokalt én gang hver 3. dag, kontinuerlig i den 9 måneder lange studieperioden.

Deltakere i begge studiearmene ville fortsette å motta antibiotikabehandling for gjennombrudd UVI etter behov. Det er planlagt rekruttering til 3-4 pasienter per måned, noe som gjør at vi kan nå et mål på 40 deltakere i løpet av rekrutteringsperioden, noe som gir en avgang på 25 %. Ved å bruke data fra Damiano et al, kreves det at to grupper på 16 pasienter oppnår 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå for å oppdage en klinisk signifikant reduksjon på én UVI mindre i løpet av den 9-måneders behandlings- og overvåkingsperioden.

Rekruttering

1. Pasientidentifikasjon Alle voksne kvinner med atrofisk vaginitt og rUTI vil bli gjort oppmerksom på studien under deres klinikkavtale, og de kvalifiserte kan vurdere om de ønsker å delta før vurdering. Studien vil også bli publisert slik at kolleger i allierte spesialiteter som urogynekologi og nefrologi, som kan motta henvisninger fra kvinner med atrofisk vaginitt og rUTI, er klar over studien og kan identifisere potensielle deltakere.

   For studien vil postmenopausale kvinner med symptomer eller tegn på atrofisk vaginitt henvist til en sykehusurologisk klinikk med tilhørende rUTI bli spurt om de ønsker å delta. I studien vil atrofisk vaginitt bli diagnostisert på klinisk grunnlag og rUTI vil bli definert som minst 3 episoder det siste året (eller 2 episoder siste 6 måneder). Pasienter vil gjennomgå rutinetester for å utelukke strukturelle eller funksjonelle abnormiteter i urinsystemet. Behandlingen som gis til hver deltaker avgjøres tilfeldig.

   Pasienter med underliggende strukturelle eller funksjonelle abnormiteter i urinveiene etter diagnose ved ultralydskanning av nyrekanalen (USS) og en endoskopisk undersøkelse av blæren under lokalbedøvelse (fleksibel cystoskopi) vil bli ekskludert fra studien. En nylig lokal revisjon i Newcastle (upubliserte data, n=200) har avdekket at medvirkende strukturelle eller funksjonelle abnormiteter oppdages hos mindre enn 10 % av pasientene. Derfor er det anslått at omtrent 90 % av pasientene som samsvarer med våre kriterier og henvist med atrofisk vaginitt og rUTI vil være kvalifisert for å bli kontaktet for inkludering i studien.

   Rekruttering vil innebære en tydelig forklaring av forsøket, inkludert bakgrunn, studieprotokoll og mål.

2. Screening Klinisk personale på hvert nettsted vil identifisere kvalifiserte deltakere gjennom direkte kontakt eller ved søk i elektroniske journaler som holdes i hver Trust. De vil deretter gi eller sende potensielt kvalifiserte pasienter kort studieinformasjon. Hvis interesserte, kan potensielle deltakere gå med på å bli kontaktet av forskningspersonell og få ytterligere studieinformasjon. Invitasjonsmaterialet vil inneholde korte detaljer om behovet og formålet med studiet og kvalifikasjonskriterier. Det vil understreke studiens pragmatiske natur og gi en realistisk indikasjon på byrden for deltakerne. Alle pasienter gitt studieinformasjon vil bli registrert i screeningsloggen. Alle forsøkspersoner som godtar å vurdere deltakelse vil bli sett av lokalt forskningspersonell eller studiekoordinator for å gå gjennom samtykke- og randomiseringsprosedyren. Et saksrapportskjema vil bli initiert og baselinedata samlet inn.

   En screeningslogg vil bli ført av lokalt forskningspersonell for å dokumentere detaljer om forsøkspersoner som er invitert til å delta i studien og årsaker til at de ikke deltar. Loggen vil også sikre at potensielle deltakere som ikke er kvalifiserte eller avslår deltakelse bare blir kontaktet én gang.

3. Samtykke Alle deltakere vil gjennomgå en prosess med informert samtykke. Deltakerne vil stå fritt til å trekke tilbake samtykket sitt når som helst.

Diskusjonen om informert samtykke vil bli foretatt av passende opplært personale. Dette vil inkludere medisinsk personell og forskningssykepleiere/studiekoordinatorer involvert i studien som vil gi deltakerne tid til å stille spørsmål de måtte ha etter gjennomgang av studieinformasjonspakken. Samtykkeprosessen vil inkludere skriftlig informasjon om behovet og den generelle fordelen av studien samt muntlige diskusjoner. Sistnevnte vil inkludere en sjekk av forståelse angående fordeler og risikoer, og sikre at deltakerne aksepterer at behandlingen vil bli tildelt tilfeldig uavhengig av eventuelle personlige preferanser de måtte ha.

Etter levering av studieinformasjonen vil deltakerne få minst 24 timer og så mye tid som de trenger for å bestemme om de ønsker å delta. De som ønsker å delta vil gi skriftlig informert samtykke ved å signere og datere studiesamtykkeskjemaet, som vil bli bevitnet og datert av et medlem av forskerteamet med dokumentert, delegert ansvar for å gjøre dette. Skriftlig informert samtykke vil alltid innhentes før randomisering. Det originale signerte samtykkeskjemaet vil bli oppbevart i Investigator Site File, med en kopi arkivert i de kliniske notatene, en kopi gitt til deltakeren. Deltakeren vil spesifikt samtykke til at allmennlegen (fastlegen) blir informert om deltakelse i studien. Retten til å nekte å delta uten å oppgi grunn vil bli respektert.

Deltakerne vil få muligheten til å samtykke til oppbevaring av blod-, urin- og vaginale dusjprøver for fremtidig forskning. De vil også bli spurt om de vil være villige til å inkludere data samlet for denne studien i fremtidig forskning. Enhver videre forskning vil bli gjenstand for separat vurdering av en etisk komité.

Inkludering/eksklusjon og risiko Seleksjonsskjevhet vil bli minimert ved å inkludere alle postmenopausale kvinnelige pasienter med atrofisk vaginitt og tilbakevendende ukomplisert UVI, og ikke motta hormonelle tilskudd eller hyaluronat som kvalifiserte deltakere. Det er bevisst få eksklusjonskriterier satt for å gjøre det mulig å generalisere funnene i denne studien. Begge behandlingene er lisensiert, har en lav bivirkningsprofil og har liten interaksjon med andre vanlige medisiner, noe som begrenser absolutte kontraindikasjoner til begge behandlingene. Kvalifiserte pasienter og deres ansvarlige kliniker må være tilstrekkelig usikre på den optimale behandlingen for vaginal atrofi og rUTI for å tillate randomisering og forhindre seleksjonsskjevhet.

Konfidensialitet Innledende screening av pasienter vil bli utført av utdannet klinisk personale tilknyttet enten urologisk klinikk ved Freeman Hospital eller nettverket av forskningssykepleiere. Etter dette vil informert samtykke bli tatt av passende opplært personale og pasientene randomisert inn i studien. Saksrapportskjemaer for å samle inn informasjonen som kreves av forskere, vil inneholde minimumskravene til pasientidentifikatorer. Alle ansatte har gjennomført GDPR-opplæring.

Interessekonflikt Denne studien er pragmatisk i utforming, og bortsett fra tilfeldig tildeling av behandlingsalternativer og deltakerutfylling av dagbøker og spørreskjemaer, vil deltakerpleie følge standardveier i deltakende NHS-nettsteder for sekundæromsorg. Både Ialuril og Hyalofemme er lisensiert og godkjent for rutinemessig NHS-bruk. Det skal sikres at alle deltakere har tilgang etter ønske til bruk av andre tiltak for å redusere risikoen for UVI som tilstrekkelig væskeinntak, unngåelse av forstoppelse og tranebærekstrakt. Pasienter som får hormontilskudd er imidlertid ikke passende for denne studien. Deltakere i begge studiegruppene vil på forespørsel motta diskrete kurs med antibiotika som bestemt av ansvarlig kliniker for symptomatisk UVI. Bruk av alle disse tilleggsbehandlingene vil bli registrert på saksrapportskjemaer.

Deltakerne vil få muligheten til å samtykke til oppbevaring av blod-, urin- og vaginale dusjprøver for fremtidig forskning. Deltakerne vil også bli spurt om de vil være villige til å inkludere data samlet inn for denne studien i fremtidig forskning. Enhver videre forskning vil bli gjenstand for separat vurdering av en etisk komité. Etter fullføring vil et kort, tydelig skriftlig sammendrag av forskningsfunnene bli gitt til alle deltakere. Eventuelle funn fra forskningen vil bli publisert i vitenskapelige eller medisinske tidsskrifter.