Гиалуронат для лечения и профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин, страдающих атрофическим вагинитом (HATPIN)

Цель исследования Потенциальной альтернативой профилактическому лечению антибиотиками и местному вагинальному лечению эстрогенами является соединение гиалуроновой кислоты (ГК). ГК уже используется в Великобритании для лечения РИМП, но вводится в виде инстилляций мочевого пузыря (Ialuril®). Небольшой метаанализ внутрипузырной терапии гиалуроновой кислотой, включающий четыре исследования (два рандомизированных, два нерандомизированных, 143 пациента), в которых изучалось использование этого лечения при рецидивирующей ИМП, сообщил о статистически значимом улучшении частоты рецидивирующей ИМП (средняя разница -3,4). эпизодов на пациенто-год, 95% доверительный интервал от -4,3 до -2,5). ГК также доступна в виде вагинального крема Hyalofemme®, который используется в клинических условиях для лечения атрофического вагинита. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что многие женщины, страдающие вагинальной атрофией, также страдают рецидивирующими ИМП. Однако о влиянии лечения ГК на снижение частоты сопутствующих РИМП у таких пациентов не сообщалось.

Необходимость этого исследования также подтверждается текущими руководящими документами. В рекомендациях Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) 2012 г. подчеркивается необходимость избегать «ненужного назначения антибиотиков», в частности, подчеркивается проблема устойчивости к антибиотикам [E. coli] ИМП. Кроме того, британская стратегия борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам документирует устойчивость к антибиотикам как ключевую проблему и, как таковая, поддерживает исследование и использование альтернативных противомикробных методов лечения. Использование неантибиотических профилактических методов лечения рИМП также было подчеркнуто действующими руководствами Великобритании, Европы и США для сведения к минимуму устойчивости к антибиотикам. Таким образом, это пилотное исследование, изучающее эффективность лечения, уже назначенного для лечения атрофии влагалища, в уменьшении сопутствующей рИМП, не только соответствует текущим директивам, но и поможет определить, можно ли распространить местную терапию ГК на всех страдающих рИМП, тем самым способствуя сокращению глобального использования антибиотиков. .

Имеются данные, подтверждающие эффективность гиалуроновой кислоты (ГК) при лечении РИМП, но в настоящее время терапия проводится непосредственно в мочевой пузырь, что включает катетеризацию, проводимую во время визитов в больницу. Напротив, местное лечение ГК можно проводить дома. Если из сопоставленных данных местная терапия ГК продемонстрирует сравнимую эффективность в снижении рИМП, то эти данные послужат основой для крупномасштабного клинического исследования, изучающего использование этого негормонального препарата, не основанного на антибиотиках, для лечения и профилактики рИМП у пациенты.

Хотя основное внимание в этом первоначальном исследовании уделяется женщинам в постменопаузе, страдающим вагинальной атрофией и РИМП, также ожидается, что это лечение может быть распространено на всех женщин, страдающих РИМП. Одной из конкретных целевых групп являются женщины, несущие полиморфизм TLR5392Stop, которые подвержены повышенному риску РИМП, тем самым сигнализируя об эре персонализированной медицины для инфекционных заболеваний. Также предполагается, что местная терапия ГК может назначаться в качестве уретрального барьерного крема для мужчин, страдающих неосложненной РИМП.

Дизайн исследования Это исследование было разработано в сотрудничестве с клиническими урологами и фундаментальными учеными, интересующимися сочетанием атрофического вагинита и рецидивирующей ИМП. Предложение было рассмотрено экспертами до того, как Фонд урологии предоставил финансирование. Это одноцентровое исследование проводится в отделении урологии больницы Фриман, больницы Ньюкасл-апон-Тайн, NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Набранными участниками будут женщины в постменопаузе, у которых было выявлено, что они либо пережили менопаузу естественным путем, либо перенесли овариэктомию, а не получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в течение последних двух лет, и которые страдают от атрофии влагалища и РИМП. У пациентов будет либо 3 подтвержденных эпизода ИМП в течение предшествующего года, либо 2 эпизода за последние 6 месяцев. У пациентов будут проявляться симптомы и признаки атрофического вагинита, которые будут диагностированы их лечащим врачом. Продолжительность исследования составляет 24 месяца с периодом набора пациентов 12 месяцев. Последующее наблюдение за пациентом и лабораторные работы будут продолжаться до конца 23-го месяца, а анализ данных и подготовка окончательного отчета — в последний месяц.

Дизайн включает рандомизированное исследование пациентов, в котором непосредственно сравниваются два метода лечения женщин с атрофическим вагинитом и РИМП в течение 9-месячного периода. Одним из методов лечения является внутрипузырная инстилляция гиалуроновой кислоты в мочевой пузырь (Ialuril), доставляемая через катетер, в первую очередь направленная на лечение рИМП. Это один раз в неделю в течение 6 недель, затем один раз в две недели в течение 6 недель, затем один раз в месяц (поддерживающее обслуживание) в течение оставшегося периода исследования. Альтернативное лечение сосредоточено в первую очередь на лечении атрофического вагинита с использованием лицензированного вагинального продукта гиалуроновой кислоты (Hyalofemme), применяемого местно один раз каждые 3 дня непрерывно в течение 9-месячного периода исследования.

Участники обеих групп исследования продолжали получать лечение антибиотиками по поводу обострения ИМП по мере необходимости. Набор планируется на уровне 3-4 пациентов в месяц, что позволяет нам достичь цели в 40 участников за период набора, что позволяет обеспечить коэффициент отсева 25%. Используя данные Damiano et al., две группы из 16 пациентов необходимы для достижения мощности 80% при уровне значимости 5% для выявления клинически значимого снижения на одну ИМП меньше в течение 9-месячного периода лечения и наблюдения.

Прием на работу

1. Идентификация пациентов Все взрослые женщины с атрофическим вагинитом и рИМП будут проинформированы об исследовании во время визита в клинику, и те, кто имеет право, могут решить, хотят ли они участвовать до оценки. Исследование также будет опубликовано, чтобы коллеги смежных специальностей, таких как урогинекология и нефрология, которые могут получать направления от женщин с атрофическим вагинитом и РИМП, знали об исследовании и могли определить потенциальных участников.

   Для участия в исследовании женщин в постменопаузе с симптомами или признаками атрофического вагинита, направленных в урологическую клинику больницы по поводу ассоциированной РИМП, спросят, хотят ли они участвовать. В ходе исследования атрофический вагинит будет диагностирован на основании клинических данных, а РИМП будет определяться как минимум 3 эпизода за последний год (или 2 эпизода за последние 6 месяцев). Пациенты будут проходить стандартные тесты, чтобы исключить любые структурные или функциональные нарушения их мочевыводящей системы. Лечение каждого участника будет определяться случайным образом.

   Пациенты с основными структурными или функциональными аномалиями мочевыводящих путей после диагностики с помощью ультразвукового сканирования почек (УЗИ) и эндоскопического исследования мочевого пузыря под местной анестезией (гибкая цистоскопия) будут исключены из исследования. Недавний локальный аудит в Ньюкасле (неопубликованные данные, n=200) показал, что сопутствующие структурные или функциональные нарушения выявляются менее чем у 10% пациентов. Таким образом, предполагается, что примерно 90% пациентов, соответствующих нашим критериям и направленных с атрофическим вагинитом и РИМП, будут иметь право на включение в исследование.

   Набор включает четкое объяснение исследования, включая предысторию, протокол исследования и цели.

2. Скрининг Медицинский персонал в каждом центре будет определять подходящих участников посредством прямого контакта или поиска в электронных записях, хранящихся в каждом Доверительном фонде. Затем они предоставят или отправят потенциально подходящим пациентам краткую информацию об исследовании. Если заинтересованы, потенциальные участники могут затем согласиться на то, чтобы исследовательский персонал связался с ними и предоставил дополнительную информацию об исследовании. Пригласительные материалы будут включать краткие сведения о необходимости и цели исследования, а также о критериях приемлемости. Это подчеркнет прагматический характер исследования и даст реалистичное представление о нагрузке на участников. Все пациенты, получившие информацию об исследовании, будут зарегистрированы в журнале скрининга. Все субъекты, которые согласятся рассмотреть возможность участия, будут осмотрены местным исследовательским персоналом или координатором исследования для прохождения процедуры согласия и рандомизации. Будет инициирована форма отчета о случае и собраны исходные данные.

   Журнал скрининга будет вестись местным исследовательским персоналом для документирования сведений об субъектах, приглашенных для участия в исследовании, и причин неучастия. Журнал также гарантирует, что к потенциальным участникам, которые не имеют права или отказываются от участия, обращаются только один раз.

3. Согласие Все участники должны пройти процедуру получения информированного согласия. Участники могут отозвать свое согласие в любое время.

Обсуждение информированного согласия будет проводиться соответствующим образом обученным персоналом. Это будет включать медицинский персонал и медицинских сестер-исследователей/координаторов исследования, участвующих в исследовании, которые дадут участникам время, чтобы задать любые вопросы, которые у них могут возникнуть после ознакомления с информационным пакетом исследования. Процесс получения согласия будет включать письменную информацию о необходимости и общей пользе исследования, а также устные обсуждения. Последнее будет включать проверку понимания преимуществ и рисков, а также обеспечение того, чтобы участники согласились с тем, что лечение будет распределяться случайным образом, независимо от любых личных предпочтений, которые они могут иметь.

После доставки информации об исследовании участникам будет предоставлено не менее 24 часов и столько времени, сколько им необходимо, чтобы решить, хотят ли они участвовать. Желающие принять участие предоставят письменное информированное согласие, подписав и датировав форму согласия на исследование, которая будет засвидетельствована и датирована членом исследовательской группы с документально подтвержденной ответственностью за это. Письменное информированное согласие всегда будет получено до рандомизации. Оригинал подписанной формы согласия будет храниться в файле сайта исследователя, а копия будет храниться в клинических заметках, а копия будет передана участнику. Участник дает специальное согласие на то, чтобы его врач общей практики (GP) был проинформирован об его участии в исследовании. Право на отказ от участия без объяснения причин будет уважаться.

Участникам будет предоставлена ​​возможность дать согласие на хранение образцов крови, мочи и вагинального душа для будущих исследований. Их также спросят, готовы ли они включить данные, собранные для этого исследования, в будущие исследования. Любые дальнейшие исследования подлежат отдельной проверке комитетом по этике.

Включение/исключение и риск Систематическая ошибка отбора будет сведена к минимуму за счет включения в число подходящих участников всех женщин в постменопаузе с атрофическим вагинитом и рецидивирующей неосложненной ИМП, не получающих гормональные добавки или гиалуронат. Критериев исключения преднамеренно немного, чтобы можно было обобщить результаты этого исследования. Оба метода лечения лицензированы, имеют низкий профиль побочных эффектов и мало взаимодействуют с другими распространенными лекарствами, что ограничивает абсолютные противопоказания к любому из методов лечения. Подходящие пациенты и их лечащий врач должны быть достаточно уверены в оптимальном лечении вагинальной атрофии и РИМП, чтобы обеспечить возможность рандомизации и предотвратить погрешность отбора.

Конфиденциальность Первоначальный скрининг пациентов будет проводиться обученным клиническим персоналом, связанным либо с урологической клиникой больницы Фриман, либо с сетью медицинских сестер-исследователей. После этого должным образом обученный персонал дает информированное согласие, а пациенты рандомизируются для участия в исследовании. Формы истории болезни для сбора информации, необходимой исследователям, будут содержать минимально необходимые идентификаторы пациентов. Все сотрудники прошли обучение GDPR.

Конфликт интересов Это исследование имеет прагматичный дизайн, и, помимо случайного распределения вариантов лечения и заполнения участниками дневников и анкет, уход за участниками будет следовать стандартным путям в участвующих центрах вторичной помощи NHS. И Ialuril, и Hyalofemme лицензированы и одобрены для рутинного использования NHS. Будет обеспечено, чтобы все участники имели доступ по желанию к использованию других мер по снижению риска ИМП, таких как достаточное потребление жидкости, предотвращение запоров и экстракт клюквы. Однако пациенты, получающие гормональные добавки, не подходят для этого исследования. Участники обеих групп исследования будут получать по требованию отдельные курсы антибиотиков в соответствии с решением лечащего врача симптоматической ИМП. Использование всех этих дополнительных методов лечения будет зарегистрировано в формах истории болезни.

Участникам будет предоставлена ​​возможность дать согласие на хранение образцов крови, мочи и вагинального душа для будущих исследований. Участников также спросят, готовы ли они включить данные, собранные для этого исследования, в будущие исследования. Любые дальнейшие исследования подлежат отдельной проверке комитетом по этике. По завершении всем участникам будет предоставлено краткое, четко написанное резюме результатов исследования. Любые выводы, полученные в результате исследования, будут опубликованы в научных или медицинских журналах.