透明质酸盐治疗和预防萎缩性阴道炎女性复发性尿路感染 (HATPIN)

研究目的 一种可能替代预防性抗生素治疗和局部阴道雌激素治疗的方法是复合透明质酸盐 (HA)。 HA 已在英国用于治疗 rUTI，但以膀胱滴注 (Ialuril®) 的形式提供。 一项关于膀胱内透明质酸盐治疗的小型荟萃分析纳入了四项研究（两项随机研究，两项非随机研究，143 名患者），调查了这种治疗在复发性 UTI 中的应用，报告了复发性 UTI 发生率的统计学显着改善（平均差 -3.4）每个患者年的发作次数，95% 置信区间 -4.3 至 -2.5）。 HA 也可用作阴道乳膏 Hyalofemme®，临床上用于治疗萎缩性阴道炎。 证据表明，许多患有阴道萎缩的女性也会经历复发性尿路感染。 然而，HA 治疗在减少此类患者合并 rUTI 方面的作用尚未见报道。

目前的指导文件也支持这项研究的必要性。 2012 年苏格兰校际指南网络 (SIGN) 指南强调需要避免“不必要的抗生素处方”，特别强调抗生素耐药性问题 [E. 大肠杆菌]尿路感染。 此外，英国抗菌素耐药性策略将抗生素耐药性记录为一个关键问题，因此为调查和使用替代抗菌素疗法提供了支持。 当前的英国、欧洲和美国指南也强调了 rUTI 的非抗生素预防性治疗的使用，以尽量减少抗生素耐药性。 因此，这项初步研究调查了一种治疗阴道萎缩的药物在减少伴随 rUTI 方面的疗效，不仅针对当前的指令，而且将有助于告知局部 HA 治疗是否可以扩展到所有 rUTI 患者，从而有助于减少全球抗生素的使用.

支持透明质酸盐 (HA) 在治疗 rUTI 方面的有效性的证据是可用的，但目前该疗法直接施用于膀胱，这涉及导管插入术，通过医院就诊进行管理。 相比之下，HA 局部治疗可以让患者在家中进行管理。 如果从整理的数据来看，外用 HA 疗法在减少 rUTI 方面显示出相当的疗效，那么这些数据将支持一项大规模临床试验，以检验这种非激素、非抗生素类药物在治疗和预防 rUTI 中的用途病人。

虽然这项初步研究的重点是患有阴道萎缩和 rUTI 的绝经后妇女，但预计这种治疗可以扩大到所有患有 rUTI 的妇女。 一个特定的目标群体是携带 TLR5392Stop 多态性的女性，她们患 rUTI 的风险增加，因此标志着针对感染相关疾病的个性化医疗时代到来了。 还设想局部 HA 治疗可以作为尿道屏障霜用于患有简单 rUTI 的男性。

研究设计 本研究由对萎缩性阴道炎和复发性尿路感染的并发症感兴趣的临床泌尿科医生和基础科学家合作设计。 在泌尿外科基金会授予资金之前，该提案经过了同行评审。 这项单中心研究位于泰恩河畔纽卡斯尔弗里曼医院泌尿科，NE7 7DN 医院 NHS 基金会信托基金。 招募的参与者将是绝经后妇女，这些妇女被确定为自然经历更年期或进行过卵巢切除术，并且在过去两年中没有接受激素替代疗法 (HRT)，并且患有阴道萎缩和 rUTI。 患者将在前一年有 3 次确诊的 UTI 发作或在过去 6 个月中有 2 次发作。 患者会表现出萎缩性阴道炎的症状和体征，这将由其负责的临床医生进行诊断。 研究持续时间为 24 个月，患者招募期为 12 个月。 患者随访和实验室工作将持续到第 23 个月月底，最后一个月进行数据分析和最终报告准备。

该设计结合了一项患者随机研究，该研究直接比较了 9 个月期间针对患有萎缩性阴道炎和 rUTI 的女性的两种治疗方法。 一种治疗方法是通过导管将透明质酸盐膀胱内滴注到膀胱 (Ialuril)，主要用于治疗 rUTI。 这是每周一次，持续 6 周，然后每两周一次，持续 6 周，然后在剩余的研究期间每月一次（维持）。 替代疗法的重点是使用经许可的阴道透明质酸盐产品 (Hyalofemme) 主要治疗萎缩性阴道炎，每 3 天局部使用一次，持续 9 个月的研究期。

两个研究组的参与者将根据需要继续接受突破性 UTI 的抗生素治疗。 计划每月招募 3-4 名患者，使我们能够在招募期间达到 40 名参与者的目标，这允许 25% 的流失率。 使用 Damiano 等人的数据，两组 16 名患者需要在 5% 的显着性水平上达到 80% 的功效，以检测在 9 个月的治疗和监测期间临床显着减少一个 UTI。

招聘

1. 患者身份识别 所有患有萎缩性阴道炎和 rUTI 的成年女性都将在她们的诊所预约期间了解该研究，并且那些符合条件的人可以考虑他们是否希望在评估之前参加。 该研究还将公布，以便泌尿妇科和肾脏病学等相关专业的同事了解该研究并确定潜在的参与者，他们可能会收到患有萎缩性阴道炎和 rUTI 女性的转诊。

   在这项研究中，将询问患有萎缩性阴道炎症状或体征并因相关 rUTI 被转诊至医院泌尿科门诊的绝经后妇女是否愿意参与。 在该研究中，将根据临床诊断萎缩性阴道炎，并且 rUTI 将被定义为在过去一年中至少发作 3 次（或在过去 6 个月中发作 2 次）。 患者将接受常规检查以排除其泌尿系统的任何结构或功能异常。 给予每个参与者的治疗将随机决定。

   在通过肾道超声扫描 (USS) 和局部麻醉下的膀胱内窥镜检查（可屈性膀胱镜检查）诊断后存在泌尿道潜在结构或功能异常的患者将被排除在研究之外。 最近在纽卡斯尔进行的一项本地审计（未发表的数据，n=200）显示，在不到 10% 的患者中检测到促成的结构或功能异常。 因此，据估计，大约 90% 的患者符合我们的标准并因萎缩性阴道炎和 rUTI 转诊，将有资格被纳入研究。

   招募将涉及对试验的清晰解释，包括背景、研究方案和目的。

2. 筛选 每个地点的临床工作人员将通过直接联系或搜索每个信托机构持有的电子记录来识别合格的参与者。 然后，他们将向可能符合条件的患者提供或发送简短的研究信息。 如果感兴趣的潜在参与者可以同意与研究人员接洽，并获得进一步的研究信息。 邀请材料将包括研究的需要和目的以及资格标准的简要细节。 它将强调研究的实用性，并真实地表明参与者的负担。 所有提供研究信息的患者都将记录在筛选日志中。 当地研究人员或研究协调员将看到所有同意考虑参与的受试者完成同意和随机化程序。 将启动病例报告表并收集基线数据。

   筛选日志将由当地现场研究人员保存，以记录受邀参与研究的受试者的详细信息和不参与的原因。 该日志还将确保不符合资格或拒绝参与的潜在参与者只会被联系一次。

3. 同意 所有参与者都将接受知情同意的过程。 参与者可以随时自由撤回他们的同意。

知情同意讨论将由经过适当培训的工作人员进行。 这将包括参与研究的医务人员和研究护士/研究协调员，他们将给参与者时间，让他们在查看研究信息包后提出他们可能有的任何问题。 同意过程将包括有关研究的需要和总体益处的书面信息以及口头讨论。 后者将包括检查对利益和风险的理解，并确保参与者接受治疗将随机分配，而不管他们可能有任何个人偏好。

在提供研究信息后，参与者将有至少 24 小时以及他们需要的尽可能多的时间来决定他们是否愿意参与。 那些希望参加的人将通过签署研究同意书并注明日期来提供书面知情同意书，该表格将由研究团队的一名成员见证并注明日期，并有记录的、授权的责任这样做。 书面知情同意将始终在随机化之前获得。 原始签署的同意书将保留在研究者站点文件中，在临床记录中归档一份副本，一份副本提供给参与者。 参与者将特别同意他们的全科医生 (GP) 被告知他们参与了这项研究。 不说明理由拒绝参加的权利将得到尊重。

参与者将可以选择同意储存血液、尿液和阴道冲洗液样本以供未来研究。 他们还将被问及是否愿意在未来的研究中包含为本研究收集的数据。 任何进一步的研究都将受到伦理委员会的单独审查。

纳入/排除和风险选择偏差将通过纳入所有患有萎缩性阴道炎和复发性单纯性 UTI 且未接受激素补充剂或透明质酸盐作为合格参与者的绝经后女性患者来最小化。 故意设置很少的排除标准以使本研究的结果能够被推广。 这两种疗法均已获得许可，副作用低，并且与其他常见药物的相互作用很小，这限制了两种疗法的绝对禁忌症。 符合条件的患者及其负责的临床医生需要充分确定阴道萎缩和 rUTI 的最佳治疗方法，以允许随机化并防止选择偏倚。

保密性 患者的初步筛查将由与弗里曼医院泌尿外科诊所或研究护士网络相关的训练有素的临床工作人员进行。 在此之后，经过适当培训的工作人员和随机分配到试验中的患者将获得知情同意。 收集研究人员所需信息的病例报告表将包含所需的最少患者标识符。 所有员工均已完成 GDPR 培训。

利益冲突 这项研究在设计上是务实的，除了随机分配治疗方案和参与者完成日记和问卷外，参与者护理将遵循参与二级护理 NHS 站点的标准路径。 Ialuril 和 Hyalofemme 都获得了 NHS 常规使用的许可和批准。 将确保所有参与者都能根据需要使用其他措施来降低 UTI 的风险，例如充足的液体摄入量、避免便秘和蔓越莓提取物。 然而，接受激素补充的患者不适合本研究。 两个研究组的参与者都将根据症状性 UTI 的负责临床医生的决定接受按需离散的抗生素疗程。 所有这些辅助治疗的使用都将记录在病例报告表上。

参与者将可以选择同意储存血液、尿液和阴道冲洗液样本以供未来研究。 还将询问参与者是否愿意在未来的研究中包含为本研究收集的数据。 任何进一步的研究都将受到伦理委员会的单独审查。 完成后，将向所有参与者提供简短、清晰的研究结果摘要。 该研究的任何发现都将发表在科学或医学期刊上。