Hialuronato para o tratamento e prevenção de infecção recorrente do trato urinário em mulheres que sofrem de vaginite atrófica (HATPIN)

Objetivo do estudo Uma alternativa potencial ao tratamento antibiótico profilático e aos tratamentos vaginais tópicos com estrogênio é o composto hialuronato (HA). O HA já é utilizado no Reino Unido para tratar rUTIs, mas é administrado como instilação na bexiga (Ialuril®). Uma pequena meta-análise da terapia intravesical com hialuronato incorporando quatro estudos (dois randomizados, dois não randomizados, 143 pacientes) investigando o uso desse tratamento em ITU recorrente, relatou uma melhora estatisticamente significativa nas taxas de ITU recorrente (diferença média -3,4 episódios por ano de paciente, intervalo de confiança de 95% -4,3 a -2,5). HA também está disponível como um creme vaginal, Hyalofemme®, que é usado clinicamente para tratar a vaginite atrófica. As evidências sugerem que muitas mulheres que sofrem de atrofia vaginal também apresentam ITUs recorrentes. No entanto, o efeito do tratamento com HA na redução de rUTIs concomitantes em tais pacientes não foi relatado.

A necessidade deste estudo também é apoiada por documentos de orientação atuais. A diretriz da Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) de 2012 enfatiza a necessidade de evitar a "prescrição desnecessária de antibióticos", destacando especificamente a questão da resistência a antibióticos [E. coli] ITU. Além disso, a estratégia de resistência antimicrobiana do Reino Unido documenta a resistência a antibióticos como uma preocupação fundamental e, como tal, dá suporte à investigação e ao uso de terapias antimicrobianas alternativas. O uso de tratamentos preventivos não antibióticos para rUTI também foi acentuado pelas diretrizes atuais do Reino Unido, Europa e EUA para minimizar a resistência a antibióticos. Portanto, este estudo piloto investigando a eficácia de um tratamento já prescrito para atrofia vaginal na redução da rUTI concomitante não está apenas abordando as diretrizes atuais, mas também ajudará a informar se a terapia tópica com HA pode ser estendida a todos os portadores de rUTI, ajudando assim a reduzir o uso global de antibióticos .

Existem evidências que suportam a eficácia do hialuronato (HA) no tratamento de rUTI, mas atualmente a terapia é administrada diretamente na bexiga, o que envolve cateterismo, administrado por meio de visitas hospitalares. Em contraste, um tratamento tópico com HA pode ser administrado pelo paciente em casa. Se, a partir dos dados coletados, a terapia tópica de HA mostrar uma eficácia comparável na redução de rUTI, esses dados sustentarão um ensaio clínico em larga escala que examina o uso desse agente não hormonal e não antibiótico para o tratamento e prevenção de rUTI em pacientes.

Embora o foco deste estudo inicial seja mulheres pós-menopáusicas que sofrem de atrofia vaginal e rUTI, também se prevê que esse tratamento possa ser ampliado para todas as mulheres que sofrem de rUTIs. Um grupo-alvo específico são as mulheres portadoras do polimorfismo TLR5392Stop que correm maior risco de rUTI, sinalizando assim uma era de medicina personalizada para uma doença relacionada à infecção. Prevê-se também que a terapia tópica com HA possa ser prescrita como um creme de barreira uretral para homens que sofrem de rUTI sem complicações.

Desenho do estudo Este estudo foi desenhado através da colaboração de urologistas clínicos e cientistas básicos com interesse na concomitância de vaginite atrófica e ITU recorrente. A proposta foi revisada por pares antes que o financiamento fosse concedido pela The Urology Foundation. Este estudo de centro único está localizado no Departamento de Urologia, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. As participantes recrutadas serão mulheres na pós-menopausa identificadas como tendo passado pela menopausa naturalmente ou tendo feito uma ooforectomia, e não em terapia de reposição hormonal (TRH) nos últimos dois anos, e que sofrem de atrofia vaginal e rUTI. Os pacientes terão 3 episódios confirmados de ITU no ano anterior ou 2 episódios nos últimos 6 meses. Os pacientes apresentarão os sintomas e sinais de vaginite atrófica, que serão diagnosticados pelo médico responsável. A duração do estudo é de 24 meses, com um período de recrutamento de pacientes de 12 meses. O acompanhamento do paciente e o trabalho de laboratório prosseguirão até o final do mês 23, com análises de dados e preparação do relatório final no último mês.

O projeto incorpora um estudo randomizado de pacientes que compara diretamente dois tratamentos para mulheres com vaginite atrófica e rUTI durante um período de 9 meses. Um tratamento é uma instilação intravesical de hialuronato na bexiga (Ialuril) administrado por cateter com foco principal no tratamento de rUTI. Isto é uma vez por semana durante 6 semanas, seguido de uma vez a cada duas semanas durante 6 semanas, depois uma vez por mês (manutenção) durante o período de estudo restante. O tratamento alternativo é focado principalmente no tratamento da vaginite atrófica usando um produto de hialuronato vaginal licenciado (Hyalofemme) usado topicamente uma vez a cada 3 dias, continuamente durante o período de estudo de 9 meses.

Os participantes em ambos os braços do estudo continuariam a receber tratamento com antibióticos para infecção do trato urinário, conforme necessário. O recrutamento está planejado para 3-4 pacientes por mês, o que nos permite atingir a meta de 40 participantes durante o período de recrutamento, o que permite uma taxa de abandono de 25%. Usando dados de Damiano et al, dois grupos de 16 pacientes são necessários para atingir 80% de poder no nível de significância de 5% para detectar uma redução clinicamente significativa de uma ITU a menos durante o período de tratamento e monitoramento de 9 meses.

Recrutamento

1. Identificação do paciente Todas as mulheres adultas com vaginite atrófica e rUTI serão informadas sobre o estudo durante sua consulta clínica e as elegíveis podem considerar se desejam participar antes da avaliação. O estudo também será divulgado para que colegas de especialidades aliadas, como uroginecologia e nefrologia, que possam receber encaminhamentos de mulheres com vaginite atrófica e rUTI, conheçam o estudo e possam identificar possíveis participantes.

   Para o estudo, mulheres na pós-menopausa com sintomas ou sinais de vaginite atrófica encaminhadas a uma clínica de urologia hospitalar com rUTI associada serão questionadas se gostariam de participar. No estudo, a vaginite atrófica será diagnosticada com base clínica e rUTI será definida como pelo menos 3 episódios no último ano (ou 2 episódios nos últimos 6 meses). Os pacientes serão submetidos a exames de rotina para descartar qualquer anormalidade estrutural ou funcional do sistema urinário. O tratamento dado a cada participante será decidido aleatoriamente.

   Os pacientes com anormalidades estruturais ou funcionais subjacentes do trato urinário após o diagnóstico por ultrassonografia do trato renal (USS) e um exame endoscópico da bexiga sob anestesia local (cistoscopia flexível) serão excluídos do estudo. Uma auditoria local recente em Newcastle (dados não publicados, n=200) revelou que anormalidades estruturais ou funcionais contributivas são detectadas em menos de 10% dos pacientes. Portanto, estima-se que aproximadamente 90% dos pacientes que atendem aos nossos critérios e encaminhados com vaginite atrófica e rUTI serão elegíveis para inclusão no estudo.

   O recrutamento envolverá uma explicação clara do estudo, incluindo os antecedentes, o protocolo do estudo e os objetivos.

2. Triagem A equipe clínica de cada local identificará os participantes elegíveis por meio de contato direto ou por pesquisas de registros eletrônicos mantidos em cada Trust. Eles então darão ou enviarão aos pacientes potencialmente elegíveis informações breves sobre o estudo. Se interessados, os participantes em potencial podem concordar em ser abordados pela equipe de pesquisa e receber mais informações sobre o estudo. O material do convite incluirá breves detalhes sobre a necessidade e o propósito do estudo e os critérios de elegibilidade. Ele enfatizará a natureza pragmática do estudo e dará uma indicação realista da carga para os participantes. Todos os pacientes que receberem informações do estudo serão registrados no registro de triagem. Todos os indivíduos que concordam em considerar a participação serão vistos pela equipe de pesquisa local ou pelo coordenador do estudo para passar pelo procedimento de consentimento e randomização. Um formulário de relatório de caso será iniciado e os dados de linha de base coletados.

   Um registro de triagem será mantido pela equipe de pesquisa local para documentar os detalhes dos indivíduos convidados a participar do estudo e os motivos da não participação. O log também garantirá que os participantes em potencial que não são elegíveis ou recusam a participação sejam abordados apenas uma vez.

3. Consentimento Todos os participantes passarão por um processo de consentimento informado. Os participantes serão livres para retirar seu consentimento a qualquer momento.

A discussão do consentimento informado será realizada por pessoal devidamente treinado. Isso incluirá equipe médica e enfermeiras de pesquisa/coordenadores de estudo envolvidos no estudo, que darão tempo para os participantes fazerem quaisquer perguntas que possam ter após a revisão do pacote de informações do estudo. O processo de consentimento incluirá informações por escrito sobre a necessidade e o benefício geral do estudo, bem como discussões verbais. Este último incluirá uma verificação de compreensão sobre benefícios e riscos e garantirá que os participantes aceitem que o tratamento seja alocado aleatoriamente, independentemente de qualquer preferência pessoal que possam ter.

Após a entrega das informações do estudo, os participantes terão pelo menos 24 horas e o tempo que precisarem para decidir se gostariam de participar. Aqueles que desejarem participar fornecerão consentimento informado por escrito, assinando e datando o formulário de consentimento do estudo, que será testemunhado e datado por um membro da equipe de pesquisa com responsabilidade delegada e documentada para fazê-lo. O consentimento informado por escrito sempre será obtido antes da randomização. O formulário de consentimento original assinado será retido no Arquivo do Local do Investigador, com uma cópia arquivada nas anotações clínicas, uma cópia entregue ao participante. O participante consentirá especificamente que seu clínico geral (GP) seja informado sobre sua participação no estudo. Será respeitado o direito de se recusar a participar sem apresentar os motivos.

Os participantes terão a opção de consentir no armazenamento de amostras de sangue, urina e duchas vaginais para pesquisas futuras. Eles também serão questionados se estariam dispostos a incluir os dados coletados para este estudo em pesquisas futuras. Qualquer pesquisa adicional estaria sujeita a uma revisão separada por um comitê de ética.

Inclusão/exclusão e viés de seleção de risco serão minimizados incluindo todas as pacientes pós-menopáusicas com vaginite atrófica e ITU recorrente não complicada e não recebendo suplementos hormonais ou hialuronato como participantes elegíveis. Há deliberadamente poucos critérios de exclusão definidos para permitir que os achados deste estudo sejam generalizados. Ambos os tratamentos são licenciados, exibem um baixo perfil de efeitos colaterais e têm pouca interação com outros medicamentos comuns, o que limita as contra-indicações absolutas a qualquer uma das terapias. Os pacientes elegíveis e seu médico responsável precisarão estar suficientemente incertos sobre o tratamento ideal para atrofia vaginal e rUTI para permitir a randomização e evitar viés de seleção.

Confidencialidade A triagem inicial dos pacientes será realizada por equipe clínica treinada associada à clínica de urologia do Freeman Hospital ou à rede de enfermeiras de pesquisa. Depois disso, o consentimento informado será obtido pela equipe adequadamente treinada e os pacientes randomizados para o estudo. Os Formulários de Relato de Caso para coletar as informações exigidas pelos pesquisadores conterão o mínimo necessário de identificadores de pacientes. Todos os funcionários concluíram o treinamento GDPR.

Conflito de interesses Este estudo tem um design pragmático e, além da alocação aleatória de opções de tratamento e preenchimento de diários e questionários pelos participantes, o atendimento aos participantes seguirá caminhos padrão nos locais participantes do NHS de atendimento secundário. Tanto o Ialuril quanto o Hyalofemme são licenciados e aprovados para uso rotineiro do NHS. Será garantido que todos os participantes tenham acesso, conforme desejado, ao uso de outras medidas para reduzir o risco de ITU, como ingestão adequada de líquidos, prevenção de constipação e extrato de cranberry. No entanto, pacientes recebendo suplementação hormonal não são apropriados para este estudo. Os participantes em ambos os grupos de estudo receberão cursos discretos de antibióticos sob demanda, conforme decidido pelo médico responsável pela ITU sintomática. O uso de todos esses tratamentos adjuvantes será registrado nos formulários de relato de caso.

Os participantes terão a opção de consentir no armazenamento de amostras de sangue, urina e duchas vaginais para pesquisas futuras. Os participantes também serão questionados se estariam dispostos a incluir os dados coletados para este estudo em pesquisas futuras. Qualquer pesquisa adicional estaria sujeita a uma revisão separada por um comitê de ética. Após a conclusão, um resumo curto e claramente escrito dos resultados da pesquisa será fornecido a todos os participantes. Quaisquer descobertas resultantes da pesquisa serão publicadas em revistas científicas ou médicas.