Hialuronian w leczeniu i zapobieganiu nawracającym infekcjom dróg moczowych u kobiet cierpiących na zanikowe zapalenie pochwy (HATPIN)

Cel badania Potencjalną alternatywą dla profilaktycznej antybiotykoterapii i miejscowej dopochwowej terapii estrogenowej jest związek hialuronianu (HA). Kwas hialuronowy jest już stosowany w Wielkiej Brytanii w leczeniu rUTI, ale jest podawany w postaci kroplówki do pęcherza moczowego (Ialuril®). Niewielka metaanaliza dopęcherzowej terapii hialuronianu, obejmująca cztery badania (dwa randomizowane, dwa nierandomizowane, 143 pacjentów) badające zastosowanie tego leczenia w nawracających UTI, wykazała statystycznie istotną poprawę częstości nawracających UTI (średnia różnica -3,4 epizodów na pacjento-rok, 95% przedział ufności -4,3 do -2,5). HA jest również dostępny w postaci kremu dopochwowego, Hyalofemme®, który jest stosowany klinicznie w leczeniu zanikowego zapalenia pochwy. Dowody sugerują, że wiele kobiet cierpiących na atrofię pochwy również doświadcza nawracających ZUM. Jednak nie opisano wpływu leczenia HA na zmniejszenie współistniejących rUTI u takich pacjentów.

Potrzeba przeprowadzenia tego badania jest również poparta aktualnymi wytycznymi. Wytyczne Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) z 2012 r. kładą nacisk na potrzebę unikania „niepotrzebnego przepisywania antybiotyków”, szczególnie podkreślając kwestię oporności na antybiotyki [E. coli] ZUM. Ponadto brytyjska strategia dotycząca oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe dokumentuje oporność na antybiotyki jako kluczową kwestię i jako taka stanowi wsparcie dla badań i stosowania alternatywnych terapii przeciwdrobnoustrojowych. Stosowanie nieantybiotykowych metod leczenia zapobiegawczego rUTI zostało również podkreślone przez aktualne wytyczne Wielkiej Brytanii, Europy i USA, mające na celu zminimalizowanie oporności na antybiotyki. Dlatego to badanie pilotażowe oceniające skuteczność leczenia już przepisanego w przypadku atrofii pochwy w zmniejszaniu współistniejącego rUTI nie tylko odnosi się do aktualnych dyrektyw, ale pomoże w określeniu, czy miejscowa terapia HA może zostać rozszerzona na wszystkie osoby cierpiące na rUTI, pomagając w ten sposób zmniejszyć globalne zużycie antybiotyków .

Dostępne są dowody potwierdzające skuteczność hialuronianu (HA) w leczeniu rUTI, ale obecnie terapia jest podawana bezpośrednio do pęcherza moczowego, co obejmuje cewnikowanie, które odbywa się podczas wizyt w szpitalu. Natomiast miejscowe leczenie HA może być prowadzone przez pacjenta w domu. Jeśli z zebranych danych wynika, że ​​miejscowa terapia HA wykazuje porównywalną skuteczność w zmniejszaniu rUTI, wówczas dane te będą stanowić podstawę szeroko zakrojonego badania klinicznego oceniającego zastosowanie tego niehormonalnego środka nieopartego na antybiotykach w leczeniu i zapobieganiu rUTI w pacjenci.

Podczas gdy to wstępne badanie skupia się na kobietach po menopauzie cierpiących na atrofię pochwy i ZUM, przewiduje się również, że leczenie to mogłoby zostać rozszerzone na wszystkie kobiety cierpiące na ZUM. Szczególną grupą docelową są kobiety będące nosicielami polimorfizmu TLR5392Stop, u których występuje zwiększone ryzyko rUTI, sygnalizując w ten sposób erę spersonalizowanej medycyny dla chorób związanych z infekcjami. Przewiduje się również, że miejscowa terapia HA mogłaby być przepisywana jako krem ​​barierowy dla cewki moczowej dla mężczyzn cierpiących na niepowikłany ZUM.

Projekt badania Badanie to zostało zaprojektowane we współpracy urologów klinicznych i naukowców zajmujących się dziedzinami podstawowymi, zainteresowanych współwystępowaniem zanikowego zapalenia pochwy i nawracającego ZUM. Propozycja została zweryfikowana przed przyznaniem finansowania przez The Urology Foundation. To jednoośrodkowe badanie jest zlokalizowane na oddziale urologii, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Rekrutowane uczestniczki będą kobietami po menopauzie, które przeszły menopauzę w sposób naturalny lub miały wycięcie jajników i nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w ciągu ostatnich dwóch lat oraz cierpią na atrofię pochwy i rUTI. Pacjenci będą mieli 3 potwierdzone epizody ZUM w poprzednim roku lub 2 epizody w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjentki będą wykazywać objawy podmiotowe i podmiotowe zanikowego zapalenia pochwy, które zostaną zdiagnozowane przez lekarza prowadzącego. Czas trwania badania wynosi 24 miesiące, z okresem rekrutacji pacjentów 12 miesięcy. Obserwacja pacjentów i prace laboratoryjne będą kontynuowane do końca 23 miesiąca, z analizami danych i przygotowaniem raportu końcowego w ostatnim miesiącu.

Projekt obejmuje badanie z randomizacją, w którym bezpośrednio porównuje się dwie metody leczenia kobiet z zanikowym zapaleniem pochwy i rUTI w okresie 9 miesięcy. Jednym z zabiegów jest dopęcherzowe wkroplenie hialuronianu do pęcherza moczowego (Ialuril) dostarczane przez cewnik, ukierunkowane głównie na leczenie rUTI. Jest to raz w tygodniu przez 6 tygodni, następnie raz na dwa tygodnie przez 6 tygodni, a następnie raz w miesiącu (podtrzymanie) przez pozostały okres badania. Leczenie alternatywne koncentruje się głównie na leczeniu zanikowego zapalenia pochwy przy użyciu licencjonowanego hialuronianu dopochwowego (Hyalofemme) stosowanego miejscowo raz na 3 dni, nieprzerwanie przez 9-miesięczny okres badania.

Uczestnicy w obu ramionach badania nadal otrzymywaliby antybiotykoterapię z powodu przełomowego ZUM, jeśli zajdzie taka potrzeba. Rekrutacja planowana jest na poziomie 3-4 pacjentów miesięcznie, co pozwala osiągnąć docelową liczbę 40 uczestników w okresie rekrutacji, co pozwala na 25% wskaźnik rezygnacji. Korzystając z danych Damiano i wsp., wymagane jest, aby dwie grupy po 16 pacjentów osiągnęły 80% mocy na poziomie istotności 5% do wykrycia klinicznie istotnej redukcji jednego UTI mniej podczas 9-miesięcznego okresu leczenia i monitorowania.

Rekrutacja

1. Identyfikacja pacjentki Wszystkie dorosłe kobiety z zanikowym zapaleniem pochwy i rUTI zostaną poinformowane o badaniu podczas wizyty w klinice, a kwalifikujące się osoby będą mogły rozważyć, czy chcą wziąć udział w badaniu przed oceną. Badanie zostanie również upublicznione, aby koledzy z pokrewnych specjalności, takich jak uroginekologia i nefrologia, którzy mogą otrzymywać skierowania od kobiet z zanikowym zapaleniem pochwy i rUTI, byli świadomi badania i mogli zidentyfikować potencjalnych uczestników.

   W badaniu kobiety po menopauzie z objawami lub oznakami zanikowego zapalenia pochwy skierowane do szpitalnej kliniki urologicznej z towarzyszącym rUTI zostaną zapytane, czy chciałyby wziąć udział. W badaniu zanikowe zapalenie pochwy zostanie rozpoznane na podstawie objawów klinicznych, a rUTI zostanie zdefiniowane jako co najmniej 3 epizody w ciągu ostatniego roku (lub 2 epizody w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Pacjenci zostaną poddani rutynowym badaniom, aby wykluczyć wszelkie strukturalne lub funkcjonalne nieprawidłowości ich układu moczowego. Leczenie zastosowane do każdego uczestnika zostanie ustalone losowo.

   Pacjenci z podstawowymi nieprawidłowościami strukturalnymi lub czynnościowymi dróg moczowych po rozpoznaniu za pomocą ultrasonografii dróg moczowych (USS) i badaniu endoskopowym pęcherza moczowego w znieczuleniu miejscowym (cystoskopia elastyczna) zostaną wykluczeni z badania. Niedawny lokalny audyt w Newcastle (dane niepublikowane, n=200) ujawnił, że u mniej niż 10% pacjentów wykryto dodatkowe strukturalne lub funkcjonalne nieprawidłowości. W związku z tym szacuje się, że około 90% pacjentek spełniających nasze kryteria i skierowanych z powodu zanikowego zapalenia pochwy i rUTI będzie kwalifikować się do włączenia do badania.

   Rekrutacja będzie wymagać jasnego wyjaśnienia badania, w tym tła, protokołu badania i celów.

2. Badania przesiewowe Personel kliniczny w każdej placówce zidentyfikuje kwalifikujących się uczestników poprzez bezpośredni kontakt lub przeszukanie dokumentacji elektronicznej przechowywanej w każdym powiernictwie. Następnie przekażą lub prześlą potencjalnie kwalifikującym się pacjentom krótkie informacje dotyczące badania. Jeśli zainteresowani potencjalni uczestnicy mogą wyrazić zgodę na kontakt ze strony personelu badawczego i przekazanie dalszych informacji dotyczących badań. Zaproszenie będzie zawierało krótkie szczegóły dotyczące potrzeby i celu badania oraz kryteriów kwalifikowalności. Podkreśli to pragmatyczny charakter badania i da realistyczne wskazanie obciążenia uczestników. Wszyscy pacjenci, którym podano informacje o badaniu, zostaną odnotowani w dzienniku badań przesiewowych. Wszyscy uczestnicy, którzy wyrażą zgodę na rozważenie udziału, zostaną obejrzeni przez lokalny personel badawczy lub koordynatora badania, aby przejść przez procedurę zgody i randomizacji. Zostanie zainicjowany formularz zgłoszenia przypadku i zebrane zostaną dane wyjściowe.

   Lokalny personel badawczy będzie prowadził dziennik badań przesiewowych w celu udokumentowania szczegółów osób zaproszonych do udziału w badaniu oraz powodów nieuczestnictwa. Dziennik zapewni również, że potencjalni uczestnicy, którzy nie kwalifikują się lub odmówią udziału, zostaną zwróceni tylko raz.

3. Zgoda Wszyscy uczestnicy przejdą proces świadomej zgody. Uczestnik będzie mógł w każdej chwili wycofać swoją zgodę.

Omówienie świadomej zgody zostanie przeprowadzone przez odpowiednio przeszkolony personel. Obejmuje to personel medyczny i pielęgniarki badawcze/koordynatorów badania zaangażowanych w badanie, którzy dadzą uczestnikom czas na zadawanie ewentualnych pytań po zapoznaniu się z pakietem informacyjnym badania. Proces uzyskiwania zgody będzie obejmował pisemne informacje dotyczące potrzeby i ogólnych korzyści z badania, a także ustne dyskusje. To ostatnie będzie obejmowało sprawdzenie zrozumienia korzyści i zagrożeń oraz upewnienie się, że uczestnicy akceptują, że leczenie zostanie przydzielone losowo, niezależnie od osobistych preferencji.

Po dostarczeniu informacji o badaniu uczestnicy będą mieli co najmniej 24 godziny i tyle czasu, ile potrzebują, aby zdecydować, czy chcą wziąć udział. Osoby, które chcą wziąć udział, wyrażą pisemną świadomą zgodę, podpisując i datując formularz zgody na badanie, który zostanie poświadczony i opatrzony datą przez członka zespołu badawczego z udokumentowanym, oddelegowanym do tego obowiązkiem. Pisemna świadoma zgoda będzie zawsze uzyskiwana przed randomizacją. Oryginalnie podpisany formularz zgody zostanie zachowany w aktach ośrodka badacza, a jego kopia zostanie złożona w notatkach klinicznych, a kopia zostanie przekazana uczestnikowi. Uczestnik w szczególności wyrazi zgodę na poinformowanie swojego lekarza pierwszego kontaktu (GP) o jego udziale w badaniu. Prawo do odmowy udziału bez podania przyczyny będzie respektowane.

Uczestnicy będą mieli możliwość wyrażenia zgody na przechowywanie próbek krwi, moczu i irygacji pochwy do przyszłych badań. Zostaną również zapytani, czy byliby skłonni włączyć dane zebrane do tego badania w przyszłych badaniach. Wszelkie dalsze badania podlegałyby osobnej ocenie przez komisję etyczną.

Włączenie/wykluczenie i ryzyko Błąd selekcji zostanie zminimalizowany poprzez włączenie wszystkich pacjentek po menopauzie z zanikowym zapaleniem pochwy i nawracającymi niepowikłanymi ZUM oraz nieotrzymujących suplementów hormonalnych ani hialuronianu jako kwalifikujących się uczestników. Celowo ustalono niewiele kryteriów wykluczenia, aby umożliwić uogólnienie wyników tego badania. Obie terapie są licencjonowane, wykazują niski profil skutków ubocznych i mają niewielkie interakcje z innymi powszechnymi lekami, co ogranicza bezwzględne przeciwwskazania do którejkolwiek z terapii. Kwalifikujące się pacjentki i ich klinicysta będą musieli mieć wystarczającą pewność co do optymalnego leczenia atrofii pochwy i rUTI, aby umożliwić randomizację i zapobiec stronniczości selekcji.

Poufność Wstępne badania przesiewowe pacjentów będą przeprowadzane przez przeszkolony personel kliniczny związany z kliniką urologiczną w szpitalu Freeman lub siecią pielęgniarek badawczych. Następnie odpowiednio przeszkolony personel uzyska świadomą zgodę, a pacjenci zostaną losowo przydzieleni do badania. Formularze opisów przypadków do zbierania informacji wymaganych przez badaczy będą zawierać minimalne wymagane identyfikatory pacjentów. Wszyscy pracownicy przeszli szkolenie RODO.

Konflikt interesów Niniejsze badanie ma charakter pragmatyczny i poza losowym przydziałem opcji leczenia oraz wypełnianiem przez uczestników dzienniczków i kwestionariuszy opieka nad uczestnikami będzie przebiegać zgodnie ze standardowymi ścieżkami w uczestniczących placówkach NHS świadczących usługi specjalistycznej opieki zdrowotnej. Zarówno Ialuril, jak i Hyalofemme są licencjonowane i zatwierdzone do rutynowego użytku w ramach NHS. Zostanie zapewnione, że wszyscy uczestnicy będą mieli dostęp do innych środków zmniejszających ryzyko ZUM, takich jak przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów, unikanie zaparć i ekstrakt z żurawiny. Jednak pacjenci otrzymujący suplementację hormonalną nie nadają się do tego badania. Uczestnicy obu grup badawczych otrzymają na żądanie oddzielne cykle antybiotyków, zgodnie z decyzją klinicysty odpowiedzialnego za objawowe ZUM. Wykorzystanie wszystkich tych terapii wspomagających zostanie odnotowane w formularzach opisów przypadków.

Uczestnicy będą mieli możliwość wyrażenia zgody na przechowywanie próbek krwi, moczu i irygacji pochwy do przyszłych badań. Uczestnicy zostaną również zapytani, czy byliby chętni do włączenia danych zebranych do tego badania w przyszłych badaniach. Wszelkie dalsze badania podlegałyby osobnej ocenie przez komisję etyczną. Po zakończeniu krótkie, jasno napisane podsumowanie wyników badań zostanie dostarczone wszystkim uczestnikom. Wszelkie ustalenia wynikające z badań zostaną opublikowane w czasopismach naukowych lub medycznych.