Hyaluronaatti toistuvien virtsatieinfektioiden hoitoon ja ehkäisyyn naisilla, jotka kärsivät atrofisesta vaginiittista (HATPIN)

Tutkimuksen tarkoitus Mahdollinen vaihtoehto profylaktiselle antibioottihoidolle ja paikallisille emättimen estrogeenihoidoille on yhdistehyaluronaatti (HA). HA:ta käytetään jo Yhdistyneessä kuningaskunnassa rututulehdusten hoitoon, mutta se toimitetaan virtsarakon instillaationa (Ialuril®). Pieni meta-analyysi intravesikaalisesta hyaluronaattihoidosta, johon sisältyi neljä tutkimusta (kaksi satunnaistettua, kaksi ei-satunnaistettua, 143 potilasta), joissa tutkittiin tämän hoidon käyttöä uusiutuvassa virtsatietulehduksessa, raportoi tilastollisesti merkitsevän parannuksen uusiutuvien virtsatieinfektioiden esiintyvissä (keskimääräinen ero -3,4). jaksoja potilasvuotta kohden, 95 %:n luottamusväli -4,3 - -2,5). HA:ta on saatavana myös emättimen voiteena, Hyalofemme®, jota käytetään kliinisesti atrofisen vaginiitin hoitoon. Todisteet viittaavat siihen, että monet emättimen atrofiasta kärsivät naiset kokevat myös toistuvia virtsatieinfektioita. HA-hoidon vaikutusta samanaikaisten rUTI:iden vähentämiseen tällaisilla potilailla ei kuitenkaan ole raportoitu.

Tämän tutkimuksen tarvetta tukevat myös nykyiset ohjeasiakirjat. Vuoden 2012 Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) -ohjeessa korostetaan tarvetta välttää "tarpeetonta antibioottien määräämistä" ja korostetaan erityisesti antibioottiresistenttiä [E. coli] UTI. Lisäksi Yhdistyneen kuningaskunnan mikrobilääkeresistenssistrategia dokumentoi antibioottiresistenssin keskeisenä huolenaiheena ja tukee sellaisenaan vaihtoehtoisten antimikrobisten hoitojen tutkimuksia ja käyttöä. Ei-antibioottisten ehkäisevien hoitojen käyttöä rUTI:n hoidossa on korostettu myös Yhdistyneen kuningaskunnan, Euroopan ja Yhdysvaltojen nykyisissä ohjeissa antibioottiresistenssin minimoimiseksi. Siksi tämä pilottitutkimus, jossa tutkitaan emättimen atrofiaan jo määrätyn hoidon tehokkuutta samanaikaisen rUTI:n vähentämisessä, ei koske vain nykyisiä direktiivejä, vaan se auttaa kertomaan, voidaanko paikallista HA-hoitoa laajentaa koskemaan kaikkia rUTI-potilaita, mikä auttaa vähentämään maailmanlaajuista antibioottien käyttöä. .

Hyaluronaatin (HA) tehokkuudesta rUTI:n hoidossa on näyttöä, mutta tällä hetkellä hoito annetaan suoraan virtsarakkoon, johon liittyy katetrointi, joka hoidetaan sairaalakäyntien kautta. Sitä vastoin HA-paikallinen hoito voidaan hoitaa potilaan kotona. Jos koottujen tietojen perusteella paikallisella HA-hoidolla on vertailukelpoinen tehokkuus rUTI:n vähentämisessä, nämä tiedot tukevat laajamittaista kliinistä tutkimusta, jossa tutkitaan tämän ei-hormonaalisen, ei-antibioottipohjaisen aineen käyttöä rUTI:n hoidossa ja ehkäisyssä potilaita.

Vaikka tämän alkuperäisen tutkimuksen painopiste on postmenopausaalisilla naisilla, jotka kärsivät emättimen atrofiasta ja rutiinitulehduksesta, on myös odotettavissa, että tätä hoitoa voitaisiin laajentaa koskemaan kaikkia rUTI:sta kärsiviä naisia. Eräs erityinen kohderyhmä ovat naiset, joilla on TLR5392Stop-polymorfismi ja joilla on lisääntynyt rUTI:n riski, mikä merkitsee yksilöllisen lääketieteen aikakautta infektioon liittyvään sairauteen. On myös ajateltu, että paikallista HA-hoitoa voitaisiin määrätä virtsaputken suojavoiteena miehille, jotka kärsivät komplisoitumattomasta rUTI:sta.

Tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus suunniteltiin kliinisten urologien ja perustieteilijöiden yhteistyöllä, jotka olivat kiinnostuneita atrofisen vaginiitin ja toistuvan virtsatietulehduksen samanaikaisuudesta. Ehdotus on vertaisarvioitu ennen kuin Urology Foundation myönsi rahoituksen. Tämä yhden keskuksen tutkimus sijaitsee urologian osastolla, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Osallistujat valitaan postmenopausaalisista naisista, jotka ovat joko käyneet läpi vaihdevuodet luonnollisesti tai joille on tehty munanpoisto ja jotka eivät ole saaneet hormonikorvaushoitoa (HRT) viimeisen kahden vuoden aikana ja jotka kärsivät emättimen atrofiasta ja rutiinitulehduksesta. Potilailla on joko 3 vahvistettua virtsatieinfektion episodia edellisen vuoden aikana tai 2 jaksoa viimeisen 6 kuukauden aikana. Potilailla on atrofisen vaginiitin oireita ja merkkejä, jotka heidän vastuuhenkilönsä diagnosoi. Tutkimuksen kesto on 24 kuukautta ja potilaiden rekrytointijakso 12 kuukautta. Potilasseuranta ja laboratoriotyöt jatkuvat kuun 23 loppuun asti, data-analyysit ja loppuraportin laatiminen viimeisenä kuukautena.

Suunnittelu sisältää potilaiden satunnaistetun tutkimuksen, jossa verrataan suoraan kahta hoitoa naisille, joilla on atrofinen vaginiitti ja rUTI 9 kuukauden aikana. Yksi hoito on hyaluronaatin intravesikaalinen tiputtaminen rakkoon (Ialuril) katetrin kautta ja joka keskittyy ensisijaisesti rUTI:n hoitoon. Tämä on kerran viikossa 6 viikon ajan, sen jälkeen kerran kahdessa viikossa 6 viikon ajan, sitten kerran kuukaudessa (huolto) jäljellä olevan tutkimusjakson ajan. Vaihtoehtoinen hoito keskittyy ensisijaisesti atrofisen vaginiitin hoitoon käyttämällä lisensoitua vaginaalista hyaluronaattituotetta (Hyalofemme), jota käytetään paikallisesti kerran 3 päivässä, jatkuvasti 9 kuukauden tutkimusjakson ajan.

Molempien tutkimusryhmien osallistujat saisivat edelleen antibioottihoitoa läpimurtovirtsatieinfektion vuoksi tarpeen mukaan. Rekrytointi on suunniteltu 3-4 potilaalle kuukaudessa, jolloin saavutamme 40 osallistujan tavoitteen rekrytointijakson aikana, mikä mahdollistaa 25 %:n poistumisasteen. Käyttäen Damianon et al. saatuja tietoja, tarvitaan kaksi 16 potilaan ryhmää saavuttamaan 80 % teho 5 %:n merkitsevyystasolla, jotta voidaan havaita kliinisesti merkittävä virtsatietulehduksen vähentyminen yhdeksän kuukauden hoito- ja seurantajakson aikana.

Rekrytointi

1. Potilaiden tunnistaminen Kaikille aikuisille naisille, joilla on atrofinen vaginiitti ja rUTI, tiedotetaan tutkimuksesta klinikalle käynnin aikana, ja kelpoiset voivat harkita, haluavatko he osallistua ennen arviointia. Tutkimus tullaan myös julkistamaan, jotta kollegat lähialoja, kuten urogynekologiaa ja nefrologiaa, jotka saattavat saada lähetteitä naisilta, joilla on atrofinen vaginiitti ja rUTI, ovat tietoisia tutkimuksesta ja voivat tunnistaa mahdolliset osallistujat.

   Tutkimusta varten vaihdevuodet ohittaneilta naisilta, joilla on atrofisen vaginiitin oireita tai merkkejä, jotka on lähetetty sairaalan urologian klinikalle, jolla on siihen liittyvä rUTI, kysytään, haluavatko he osallistua. Tutkimuksessa atrofinen vaginiitti diagnosoidaan kliinisin perustein ja rUTI määritellään vähintään kolmeksi episodiksi viimeisen vuoden aikana (tai 2 jaksoksi viimeisen 6 kuukauden aikana). Potilaille tehdään rutiinitestit, joilla suljetaan pois virtsajärjestelmän rakenteelliset tai toiminnalliset poikkeavuudet. Jokaiselle osallistujalle annettava hoito päätetään satunnaisesti.

   Potilaat, joilla on taustalla rakenteellisia tai toiminnallisia poikkeavuuksia virtsateissä munuaisten ultraäänitutkimuksella (USS) ja virtsarakon endoskopialla paikallispuudutuksessa (flexible cystoscopy) tehdyn diagnoosin jälkeen, suljetaan pois tutkimuksesta. Äskettäin Newcastlessa tehty paikallinen auditointi (julkaisematon data, n = 200) on paljastanut, että myötävaikutteisia rakenteellisia tai toiminnallisia poikkeavuuksia havaitaan alle 10 prosentilla potilaista. Siksi on arvioitu, että noin 90 % kriteerimme täyttävistä potilaista, joille on lähetetty atrofinen vaginiitti ja rUTI, voidaan ottaa tutkimukseen mukaan.

   Rekrytointiin kuuluu selkeä selvitys kokeesta, mukaan lukien tausta, tutkimussuunnitelma ja tavoitteet.

2. Seulonta Jokaisen toimipisteen kliininen henkilökunta tunnistaa kelvolliset osallistujat suoran yhteydenoton kautta tai etsimällä kunkin säätiön sähköisiä tietueita. Sitten he antavat tai lähettävät mahdollisesti kelpoisille potilaille lyhyet tutkimustiedot. Jos potentiaaliset osallistujat ovat kiinnostuneita, he voivat suostua siihen, että tutkimushenkilöstö ottaa heihin yhteyttä ja antaa lisätietoja tutkimuksesta. Kutsumateriaali sisältää lyhyet tiedot tutkimuksen tarpeesta ja tarkoituksesta sekä kelpoisuuskriteereistä. Se korostaa tutkimuksen pragmaattista luonnetta ja antaa realistisen kuvan osallistujien rasituksesta. Kaikki potilaat, joille on annettu tutkimustiedot, kirjataan seulontalokiin. Paikallinen tutkimushenkilöstö tai tutkimuskoordinaattori näkevät kaikki tutkittavat, jotka suostuvat harkitsemaan osallistumista suostumus- ja satunnaistamismenettelyn läpi. Tapausraporttilomake käynnistetään ja perustiedot kerätään.

   Paikallinen tutkimushenkilöstö pitää seulontapäiväkirjaa, jossa dokumentoidaan tiedot tutkimukseen kutsutuista koehenkilöistä ja syistä osallistumatta jättämiseen. Loki varmistaa myös, että mahdollisia osallistujia, jotka eivät ole tukikelpoisia tai jotka kieltäytyvät osallistumasta, lähestytään vain kerran.

3. Suostumus Kaikki osallistujat käyvät läpi tietoisen suostumuksen prosessin. Osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa.

Asianmukaisesti koulutettu henkilökunta käy tietoisen suostumuksen keskustelun. Tämä sisältää tutkimukseen osallistuvan lääkintähenkilöstön ja tutkimussairaanhoitajat/tutkimuskoordinaattorit, jotka antavat osallistujille aikaa esittää kysymyksiä, joita heillä voi olla tutkimuksen tietopaketin tarkistamisen jälkeen. Suostumusprosessi sisältää kirjallisen tiedon tutkimuksen tarpeesta ja kokonaishyödystä sekä suullisia keskusteluja. Jälkimmäiseen sisältyy etujen ja riskien ymmärryksen tarkistaminen ja sen varmistaminen, että osallistujat hyväksyvät sen, että hoito jaetaan satunnaisesti riippumatta heidän mahdollisista henkilökohtaisista mieltymyksistään.

Tutkimustietojen toimittamisen jälkeen osallistujille annetaan vähintään 24 tuntia ja niin paljon aikaa kuin he tarvitsevat päättääkseen, haluavatko he osallistua. Osallistujat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksensa allekirjoittamalla ja päivämäärällä tutkimussuostumuslomakkeen, jonka todistaa ja päivättää tutkimusryhmän jäsen, jolla on dokumentoitu, delegoitu vastuu tehdä niin. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan aina ennen satunnaistamista. Alkuperäinen allekirjoitettu suostumuslomake säilytetään tutkijan sivustotiedostossa, ja kopio arkistoidaan kliinisiin muistiinpanoihin, kopio annetaan osallistujalle. Osallistuja suostuu erityisesti siihen, että hänen yleislääkärinsä (GP) ilmoitetaan hänen osallistumisestaan ​​tutkimukseen. Oikeutta kieltäytyä osallistumisesta ilman syytä kunnioitetaan.

Osallistujille annetaan mahdollisuus suostua veri-, virtsa- ja emätinsuihkunäytteiden säilyttämiseen tulevaa tutkimusta varten. Heiltä kysytään myös, olisivatko he valmiita sisällyttämään tätä tutkimusta varten kerätyt tiedot tulevaan tutkimukseen. Kaikki lisätutkimukset olisivat erillisen eettisen komitean arvioitaessa.

Sisällyttäminen/poissulkeminen ja riski Valintaharha minimoidaan ottamalla mukaan kaikki postmenopausaaliset naispotilaat, joilla on atrofinen vaginiitti ja toistuva komplisoitumaton virtsatietulehdus ja jotka eivät saa hormonaalisia lisäravinteita tai hyaluronaattia kelvollisiin osallistujiin. Poissulkemiskriteereitä on tarkoituksella asetettu vähän, jotta tämän tutkimuksen tulokset voitaisiin yleistää. Molemmat hoidot ovat lisensoituja, niillä on alhainen sivuvaikutusprofiili ja niillä on vain vähän yhteisvaikutusta muiden yleisten lääkkeiden kanssa, mikä rajoittaa kummankin hoidon absoluuttisia vasta-aiheita. Tukikelpoisten potilaiden ja heidän vastuuhenkilönsä on oltava riittävän epävarmoja emättimen atrofian ja rUTI:n optimaalisesta hoidosta satunnaistamisen mahdollistamiseksi ja valintaharhaisuuden estämiseksi.

Luottamuksellisuus Potilaiden alustavan seulonnan suorittaa koulutettu kliininen henkilökunta, joka on yhteydessä joko Freeman Hospitalin urologian klinikkaan tai tutkimussairaanhoitajaverkostoon. Tämän jälkeen asianmukaisesti koulutettu henkilökunta antaa tietoisen suostumuksen ja potilaat satunnaistetaan tutkimukseen. Tapausraporttilomakkeet tutkijoiden tarvitsemien tietojen keräämiseksi sisältävät vähimmäisvaatimukset potilastunnisteista. Kaikki työntekijät ovat suorittaneet GDPR-koulutuksen.

Eturistiriita Tämä tutkimus on suunnittelultaan pragmaattinen, ja lukuun ottamatta hoitovaihtoehtojen satunnaista jakamista ja osallistujien päiväkirjojen ja kyselylomakkeiden täyttämistä, osallistujahoito noudattaa tavanomaisia ​​​​polkuja osallistuvissa NHS-sivustoissa. Sekä Ialuril että Hyalofemme ovat lisensoituja ja hyväksyttyjä NHS:n rutiinikäyttöön. Varmistetaan, että kaikki osallistujat voivat halutessaan käyttää muita virtsatietulehduksen riskiä vähentäviä toimenpiteitä, kuten riittävää nesteen saantia, ummetuksen välttämistä ja karpalouutetta. Hormonaalista lisäravintoa saavat potilaat eivät kuitenkaan sovellu tähän tutkimukseen. Molempien tutkimusryhmien osallistujat saavat pyynnöstä erilliset antibioottikuurit oireisen virtsatietulehduksen hoitavan lääkärin päättämänä. Kaikkien näiden lisähoitojen käyttö kirjataan tapausraporttilomakkeille.

Osallistujille annetaan mahdollisuus suostua veri-, virtsa- ja emätinsuihkunäytteiden säilyttämiseen tulevaa tutkimusta varten. Osallistujilta kysytään myös, olisivatko he valmiita sisällyttämään tätä tutkimusta varten kerätyt tiedot tulevaan tutkimukseen. Kaikki lisätutkimukset olisivat erillisen eettisen komitean arvioitaessa. Valmistumisen jälkeen kaikille osallistujille toimitetaan lyhyt, selkeästi kirjoitettu tiivistelmä tutkimustuloksista. Kaikki tutkimuksen tulokset julkaistaan ​​tieteellisissä tai lääketieteellisissä julkaisuissa.