Ialuronato per il trattamento e la prevenzione delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie nelle donne che soffrono di vaginite atrofica (HATPIN)

Scopo dello studio Una potenziale alternativa al trattamento antibiotico profilattico e ai trattamenti topici con estrogeni vaginali è il composto ialuronato (HA). L'HA è già utilizzato nel Regno Unito per il trattamento delle rUTI, ma viene fornito come instillazione della vescica (Ialuril®). Una piccola meta-analisi della terapia con ialuronato intravescicale comprendente quattro studi (due randomizzati, due non randomizzati, 143 pazienti) che hanno valutato l'uso di questo trattamento nelle UTI ricorrenti, ha riportato un miglioramento statisticamente significativo nei tassi di UTI ricorrenti (differenza media -3,4 episodi per paziente/anno, intervallo di confidenza al 95% da -4,3 a -2,5). L'HA è disponibile anche come crema vaginale, Hyalofemme®, utilizzata clinicamente per il trattamento della vaginite atrofica. L'evidenza suggerisce che molte donne che soffrono di atrofia vaginale soffrono anche di IVU ricorrenti. Tuttavia, non è stato riportato l'effetto del trattamento con HA nel ridurre le rUTI concomitanti in tali pazienti.

La necessità di questo studio è supportata anche dagli attuali documenti di orientamento. La linea guida SIGN (Scottish Intercollegiate Guideline Network) del 2012 sottolinea la necessità di evitare "prescrizioni di antibiotici non necessarie", evidenziando in particolare il problema della resistenza agli antibiotici [E. coli] IVU. Inoltre, la strategia sulla resistenza antimicrobica del Regno Unito documenta la resistenza agli antibiotici come una preoccupazione fondamentale e, come tale, fornisce supporto all'indagine e all'uso di terapie antimicrobiche alternative. L'uso di trattamenti preventivi non antibiotici per rUTI è stato accentuato anche dalle attuali linee guida britanniche, europee e statunitensi per ridurre al minimo la resistenza agli antibiotici. Pertanto, questo studio pilota che indaga l'efficacia di un trattamento già prescritto per l'atrofia vaginale nel ridurre la concomitante rUTI non si rivolge solo alle attuali direttive, ma contribuirà a informare se la terapia topica con HA può essere estesa a tutti i malati di rUTI, contribuendo così a ridurre l'uso globale di antibiotici .

Sono disponibili evidenze a sostegno dell'efficacia dello ialuronato (HA) nel trattamento delle rUTI, ma attualmente la terapia viene somministrata direttamente alla vescica, che prevede il cateterismo, gestito attraverso visite ospedaliere. Al contrario, un trattamento topico con HA può essere gestito dal paziente a casa. Se dai dati raccolti la terapia topica con HA mostra un'efficacia comparabile nella riduzione della rUTI, allora questi dati sosterranno uno studio clinico su larga scala che esaminerà l'uso di questo agente non ormonale e non antibiotico per il trattamento e la prevenzione della rUTI in pazienti.

Mentre il focus di questo studio iniziale è sulle donne in post-menopausa che soffrono di atrofia vaginale e rUTI, si prevede anche che questo trattamento potrebbe essere esteso a tutte le donne che soffrono di rUTI. Un particolare gruppo target sono le donne portatrici del polimorfismo TLR5392Stop che sono a maggior rischio di rUTI, segnalando così un'era di medicina personalizzata per una malattia correlata all'infezione. Si prevede inoltre che la terapia topica con HA possa essere prescritta come crema barriera uretrale per gli uomini che soffrono di rUTI non complicata.

Disegno dello studio Questo studio è stato progettato attraverso una collaborazione di urologi clinici e scienziati di base interessati alla concomitanza di vaginite atrofica e IVU ricorrente. La proposta è stata sottoposta a revisione paritaria prima che il finanziamento fosse concesso da The Urology Foundation. Questo studio monocentrico si trova presso il Dipartimento di Urologia, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. I partecipanti reclutati saranno donne in post-menopausa identificate come che hanno attraversato la menopausa naturalmente o che hanno subito un'ooforectomia, e non in terapia ormonale sostitutiva (HRT) negli ultimi due anni e che soffrono di atrofia vaginale e rUTI. I pazienti avranno 3 episodi confermati di UTI nell'anno precedente o 2 episodi negli ultimi 6 mesi. I pazienti mostreranno i sintomi e i segni della vaginite atrofica, che sarà diagnosticata dal loro medico responsabile. La durata dello studio è di 24 mesi, con un periodo di reclutamento dei pazienti di 12 mesi. Il follow-up del paziente e il lavoro di laboratorio proseguiranno fino alla fine del mese 23, con analisi dei dati e preparazione del rapporto finale nell'ultimo mese.

Il progetto incorpora uno studio randomizzato del paziente che confronta direttamente due trattamenti per le donne con vaginite atrofica e rUTI durante un periodo di 9 mesi. Un trattamento è un'instillazione intravescicale di ialuronato nella vescica (Ialuril) somministrato tramite catetere focalizzato principalmente sul trattamento della rUTI. Questo è una volta alla settimana per 6 settimane, seguito da una volta ogni due settimane per 6 settimane, quindi una volta al mese (mantenimento) per il restante periodo di studio. Il trattamento alternativo si concentra principalmente sul trattamento della vaginite atrofica utilizzando un prodotto ialuronato vaginale autorizzato (Hyalofemme) utilizzato localmente una volta ogni 3 giorni, continuamente per il periodo di studio di 9 mesi.

I partecipanti a entrambi i bracci dello studio continuerebbero a ricevere un trattamento antibiotico per l'infezione delle vie urinarie, se necessario. Il reclutamento è pianificato a 3-4 pazienti al mese, consentendoci di raggiungere un obiettivo di 40 partecipanti durante il periodo di reclutamento, che consente un tasso di abbandono del 25%. Utilizzando i dati di Damiano et al, è necessario che due gruppi di 16 pazienti raggiungano l'80% di potenza al livello di significatività del 5% per rilevare una riduzione clinicamente significativa di una UTI in meno durante il periodo di trattamento e monitoraggio di 9 mesi.

Reclutamento

1. Identificazione del paziente Tutte le donne adulte con vaginite atrofica e rUTI saranno informate dello studio durante il loro appuntamento in clinica e quelle idonee possono valutare se desiderano partecipare prima della valutazione. Lo studio sarà anche pubblicizzato in modo che i colleghi di specialità affini come uroginecologia e nefrologia, che potrebbero ricevere rinvii di donne con vaginite atrofica e rUTI, siano a conoscenza dello studio e possano identificare potenziali partecipanti.

   Per lo studio, alle donne in post-menopausa con sintomi o segni di vaginite atrofica riferite a una clinica urologica ospedaliera con rUTI associata verrà chiesto se desiderano partecipare. Nello studio, la vaginite atrofica sarà diagnosticata su base clinica e la rUTI sarà definita come almeno 3 episodi nell'ultimo anno (o 2 episodi negli ultimi 6 mesi). I pazienti saranno sottoposti a test di routine per escludere qualsiasi anomalia strutturale o funzionale del loro sistema urinario. Il trattamento riservato a ciascun partecipante sarà deciso in modo casuale.

   Saranno esclusi dallo studio i pazienti con sottostanti anomalie strutturali o funzionali delle vie urinarie a seguito di diagnosi mediante ecografia del tratto renale (USS) e un esame endoscopico della vescica in anestesia locale (cistoscopia flessibile). Un recente audit locale a Newcastle (dati non pubblicati, n=200) ha rivelato che anomalie strutturali o funzionali contributive sono rilevate in meno del 10% dei pazienti. Pertanto, si stima che circa il 90% dei pazienti che corrispondono ai nostri criteri e segnalati con vaginite atrofica e rUTI saranno idonei per essere inclusi nello studio.

   Il reclutamento comporterà una chiara spiegazione della sperimentazione, inclusi il background, il protocollo dello studio e gli obiettivi.

2. Il personale clinico di screening in ciascun sito identificherà i partecipanti idonei attraverso il contatto diretto o mediante ricerche di record elettronici conservati in ciascun Trust. Quindi forniranno o invieranno ai pazienti potenzialmente idonei brevi informazioni sullo studio. Se interessati, i potenziali partecipanti possono quindi accettare di essere contattati dal personale di ricerca e ricevere ulteriori informazioni sullo studio. Il materiale di invito includerà brevi dettagli sulla necessità e lo scopo dello studio e criteri di ammissibilità. Sottolineerà la natura pragmatica dello studio e darà un'indicazione realistica dell'onere per i partecipanti. Tutti i pazienti a cui vengono fornite informazioni sullo studio verranno registrati nel registro dello screening. Tutti i soggetti che accettano di prendere in considerazione la partecipazione saranno visti dal personale di ricerca locale o dal coordinatore dello studio per eseguire la procedura di consenso e randomizzazione. Verrà avviato un modulo di segnalazione del caso e verranno raccolti i dati di riferimento.

   Un registro di screening sarà tenuto dal personale di ricerca del sito locale per documentare i dettagli dei soggetti invitati a partecipare allo studio e le ragioni della mancata partecipazione. Il registro garantirà inoltre che i potenziali partecipanti non idonei o che rifiutano la partecipazione vengano contattati una sola volta.

3. Consenso Tutti i partecipanti saranno sottoposti a un processo di consenso informato. I partecipanti saranno liberi di revocare il proprio consenso in qualsiasi momento.

La discussione del consenso informato sarà intrapresa da personale adeguatamente formato. Ciò includerà il personale medico e gli infermieri di ricerca/coordinatori dello studio coinvolti nello studio che daranno tempo ai partecipanti di porre qualsiasi domanda che potrebbero avere in seguito alla revisione del pacchetto informativo sullo studio. Il processo di consenso includerà informazioni scritte riguardanti la necessità e il beneficio complessivo dello studio, nonché discussioni verbali. Quest'ultimo includerà un controllo della comprensione dei benefici e dei rischi e assicurerà che i partecipanti accettino che il trattamento sarà assegnato a caso indipendentemente da qualsiasi preferenza personale che potrebbero avere.

Dopo la consegna delle informazioni sullo studio, ai partecipanti verranno concesse almeno 24 ore e tutto il tempo necessario per decidere se desiderano partecipare. Coloro che desiderano partecipare forniranno un consenso informato scritto firmando e datando il modulo di consenso allo studio, che sarà vidimato e datato da un membro del gruppo di ricerca con responsabilità documentata e delegata a farlo. Il consenso informato scritto sarà sempre ottenuto prima della randomizzazione. Il modulo di consenso originale firmato verrà conservato nel file del sito dello sperimentatore, con una copia archiviata nelle note cliniche, una copia consegnata al partecipante. Il partecipante acconsentirà specificamente che il proprio medico di base (GP) sia informato della loro partecipazione allo studio. Sarà rispettato il diritto di rifiutarsi di partecipare senza indicarne i motivi.

Ai partecipanti verrà data la possibilità di acconsentire alla conservazione di campioni di sangue, urina e doccia vaginale per ricerche future. Verrà inoltre chiesto loro se sarebbero disposti a includere i dati raccolti per questo studio nella ricerca futura. Qualsiasi ulteriore ricerca sarebbe soggetta a revisione separata da parte di un comitato etico.

Inclusione/esclusione e rischio Il bias di selezione sarà ridotto al minimo includendo tutte le pazienti di sesso femminile in post-menopausa con vaginite atrofica e UTI ricorrenti non complicate e non ricevendo integratori ormonali o ialuronato come partecipanti ammissibili. Ci sono volutamente pochi criteri di esclusione fissati per consentire di generalizzare i risultati di questo studio. Entrambi i trattamenti sono autorizzati, presentano un basso profilo di effetti collaterali e hanno poca interazione con altri farmaci comuni, il che limita le controindicazioni assolute a entrambe le terapie. Le pazienti idonee e il loro medico responsabile dovranno essere sufficientemente incerti sul trattamento ottimale per l'atrofia vaginale e la rUTI per consentire la randomizzazione e prevenire bias di selezione.

Riservatezza Lo screening iniziale dei pazienti sarà effettuato da personale clinico qualificato associato alla clinica di urologia del Freeman Hospital o alla rete di infermieri di ricerca. Successivamente, il consenso informato verrà raccolto da personale adeguatamente formato e i pazienti randomizzati nello studio. I moduli di segnalazione dei casi per raccogliere le informazioni richieste dai ricercatori conterranno gli identificatori del paziente minimi richiesti. Tutto il personale ha completato la formazione sul GDPR.

Conflitto di interessi Questo studio ha un disegno pragmatico e, a parte l'assegnazione casuale dell'opzione terapeutica e il completamento da parte dei partecipanti di diari e questionari, l'assistenza dei partecipanti seguirà percorsi standard nei siti NHS di assistenza secondaria partecipanti. Sia Ialuril che Hyalofemme sono autorizzati e approvati per l'uso di routine del SSN. Sarà garantito che tutti i partecipanti abbiano accesso, se lo desiderano, all'uso di altre misure per ridurre il rischio di UTI come un'adeguata assunzione di liquidi, evitare la stitichezza e l'estratto di mirtillo rosso. Tuttavia, i pazienti che ricevono un'integrazione ormonale non sono appropriati per questo studio. I partecipanti a entrambi i gruppi di studio riceveranno su richiesta cicli discreti di antibiotici come deciso dal medico responsabile per UTI sintomatica. L'uso di tutti questi trattamenti aggiuntivi sarà registrato sui moduli di segnalazione dei casi.

Ai partecipanti verrà data la possibilità di acconsentire alla conservazione di campioni di sangue, urina e doccia vaginale per ricerche future. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto se sarebbero disposti a includere i dati raccolti per questo studio nella ricerca futura. Qualsiasi ulteriore ricerca sarebbe soggetta a revisione separata da parte di un comitato etico. Al termine verrà fornito a tutti i partecipanti un breve riassunto scritto in modo chiaro dei risultati della ricerca. Eventuali risultati derivanti dalla ricerca saranno pubblicati su riviste scientifiche o mediche.