Hyaluronaat voor de behandeling en preventie van recidiverende urineweginfectie bij vrouwen die lijden aan atrofische vaginitis (HATPIN)

Studiedoel Een mogelijk alternatief voor profylactische antibioticabehandeling en topische vaginale oestrogeenbehandelingen is het samengestelde hyaluronaat (HA). HA wordt in het VK al gebruikt om rUTI's te behandelen, maar wordt toegediend als blaasinstillatie (Ialuril®). Een kleine meta-analyse van intravesicale hyaluronaattherapie waarin vier onderzoeken zijn opgenomen (twee gerandomiseerde, twee niet-gerandomiseerde, 143 patiënten) waarin het gebruik van deze behandeling bij recidiverende urineweginfecties werd onderzocht, meldde een statistisch significante verbetering in het aantal recidiverende urineweginfecties (gemiddeld verschil -3,4 episodes per patiëntjaar, 95% betrouwbaarheidsinterval -4,3 tot -2,5). HA is ook verkrijgbaar als vaginale crème, Hyalofemme®, die klinisch wordt gebruikt om atrofische vaginitis te behandelen. Het bewijs suggereert dat veel vrouwen die aan vaginale atrofie lijden, ook terugkerende urineweginfecties ervaren. Het effect van HA-behandeling op het verminderen van gelijktijdige rUTI's bij dergelijke patiënten is echter niet gemeld.

De noodzaak van deze studie wordt ook ondersteund door de huidige richtsnoeren. De Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN)-richtlijn uit 2012 benadrukt de noodzaak om "onnodig antibiotica voorschrijven" te vermijden, waarbij specifiek de kwestie van antibioticaresistent wordt benadrukt [E. coli] UTI. Bovendien documenteert de antimicrobiële resistentiestrategie van het VK antibioticaresistentie als een belangrijk punt van zorg en ondersteunt als zodanig het onderzoek naar en het gebruik van alternatieve antimicrobiële therapieën. Het gebruik van niet-antibiotische preventieve behandelingen voor rUTI is ook geaccentueerd door de huidige Britse, Europese en Amerikaanse richtlijnen om antibioticaresistentie te minimaliseren. Daarom gaat deze pilotstudie, die de werkzaamheid onderzoekt van een behandeling die al is voorgeschreven voor vaginale atrofie bij het verminderen van gelijktijdige rUTI, niet alleen in op de huidige richtlijnen, maar zal het helpen bepalen of topische HA-therapie kan worden uitgebreid tot alle rUTI-patiënten, en zo helpen om het wereldwijde antibioticagebruik te verminderen. .

Bewijs dat de effectiviteit van hyaluronaat (HA) bij de behandeling van rUTI ondersteunt, is beschikbaar, maar momenteel wordt de therapie rechtstreeks in de blaas toegediend, wat gepaard gaat met katheterisatie, beheerd door ziekenhuisbezoeken. Een lokale behandeling met HA kan daarentegen thuis door de patiënt worden beheerd. Als uit de verzamelde gegevens blijkt dat de actuele HA-therapie een vergelijkbare werkzaamheid vertoont bij het verminderen van rUTI, dan zullen deze gegevens een grootschalige klinische studie ondersteunen die het gebruik van dit niet-hormonale, niet op antibiotica gebaseerde middel onderzoekt voor de behandeling en preventie van rUTI bij patiënten.

Hoewel de focus van deze eerste studie ligt op postmenopauzale vrouwen die lijden aan vaginale atrofie en rUTI, wordt ook verwacht dat deze behandeling kan worden uitgebreid naar alle vrouwen die lijden aan rUTI's. Een specifieke doelgroep zijn vrouwen die drager zijn van het TLR5392Stop-polymorfisme en die een verhoogd risico lopen op rUTI, waarmee een tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde voor een infectiegerelateerde ziekte wordt ingeluid. Het is ook de bedoeling dat topische HA-therapie kan worden voorgeschreven als een urethrale barrièrecrème voor mannen die lijden aan ongecompliceerde rUTI.

Studieopzet Deze studie werd opgezet door een samenwerking van klinische urologen en basiswetenschappers die geïnteresseerd zijn in de gelijktijdigheid van atrofische vaginitis en recidiverende urineweginfecties. Het voorstel werd door vakgenoten beoordeeld voordat financiering werd toegekend door The Urology Foundation. Deze single-center studie bevindt zich op de afdeling Urologie, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. De geworven deelnemers zullen postmenopauzale vrouwen zijn van wie is vastgesteld dat ze ofwel op natuurlijke wijze door de menopauze zijn gegaan of een ovariëctomie hebben ondergaan, en geen hormoonvervangingstherapie (HST) hebben ondergaan in de afgelopen twee jaar, en die lijden aan vaginale atrofie en rUTI. Patiënten zullen ofwel 3 bevestigde episoden van UWI hebben in het voorgaande jaar of 2 episoden in de laatste 6 maanden. Patiënten zullen de symptomen en tekenen van atrofische vaginitis vertonen, die zullen worden gediagnosticeerd door hun verantwoordelijke clinicus. De duur van het onderzoek is 24 maanden, met een rekruteringsperiode van 12 maanden. De follow-up van de patiënt en het laboratoriumwerk zullen doorgaan tot het einde van maand 23, met gegevensanalyses en de voorbereiding van het eindrapport in de laatste maand.

Het ontwerp omvat een patiënt-gerandomiseerde studie die twee behandelingen voor vrouwen met atrofische vaginitis en rUTI direct vergelijkt gedurende een periode van 9 maanden. Eén behandeling is een intravesicale instillatie van hyaluronaat in de blaas (Ialuril) toegediend via een katheter, voornamelijk gericht op de behandeling van rUTI. Dit is eenmaal per week gedurende 6 weken, daarna eenmaal per twee weken gedurende 6 weken, daarna eenmaal per maand (onderhoud) voor de resterende studieperiode. De alternatieve behandeling is voornamelijk gericht op de behandeling van atrofische vaginitis met behulp van een goedgekeurd vaginaal hyaluronaatproduct (Hyalofemme) dat eenmaal per 3 dagen topisch wordt gebruikt, continu gedurende de onderzoeksperiode van 9 maanden.

Deelnemers aan beide onderzoeksarmen zouden zo nodig een antibioticabehandeling blijven krijgen voor doorbraak-UTI. Werving is gepland op 3-4 patiënten per maand, waardoor we een doel van 40 deelnemers gedurende de wervingsperiode kunnen halen, wat een uitvalpercentage van 25% mogelijk maakt. Gebruikmakend van gegevens van Damiano et al., zijn twee groepen van 16 patiënten nodig om 80% power te bereiken op het significantieniveau van 5% voor het detecteren van een klinisch significante vermindering van één urineweginfectie minder tijdens de behandelings- en monitoringperiode van 9 maanden.

Werving

1. Patiëntidentificatie Alle volwassen vrouwen met atrofische vaginitis en rUTI zullen op de hoogte worden gebracht van het onderzoek tijdens hun afspraak in de kliniek en degenen die daarvoor in aanmerking komen, kunnen voorafgaand aan de beoordeling overwegen of ze willen deelnemen. De studie zal ook worden gepubliceerd, zodat collega's in aanverwante specialismen zoals urogynaecologie en nefrologie, die verwijzingen kunnen ontvangen van vrouwen met atrofische vaginitis en rUTI, op de hoogte zijn van de studie en potentiële deelnemers kunnen identificeren.

   Voor de studie wordt aan postmenopauzale vrouwen met symptomen of tekenen van atrofische vaginitis die naar een urologische kliniek in het ziekenhuis worden verwezen met bijbehorende rUTI, gevraagd of ze willen deelnemen. In de studie zal atrofische vaginitis op klinische gronden worden gediagnosticeerd en rUTI zal worden gedefinieerd als ten minste 3 episodes in het afgelopen jaar (of 2 episodes in de laatste 6 maanden). Patiënten zullen routinetests ondergaan om elke structurele of functionele afwijking van hun urinewegsysteem uit te sluiten. De behandeling die aan elke deelnemer wordt gegeven, wordt willekeurig bepaald.

   Patiënten met onderliggende structurele of functionele afwijkingen van de urinewegen na diagnose door echografie van de nieren (USS) en een endoscopisch onderzoek van de blaas onder plaatselijke verdoving (flexibele cystoscopie) zullen van het onderzoek worden uitgesloten. Een recente lokale audit in Newcastle (niet-gepubliceerde gegevens, n=200) heeft onthuld dat bijdragende structurele of functionele afwijkingen worden gedetecteerd bij minder dan 10% van de patiënten. Daarom wordt geschat dat ongeveer 90% van de patiënten die aan onze criteria voldoen en die zijn doorverwezen met atrofische vaginitis en rUTI, in aanmerking komen om te worden benaderd voor opname in het onderzoek.

   Werving omvat een duidelijke uitleg van het onderzoek, inclusief de achtergrond, het onderzoeksprotocol en de doelstellingen.

2. Screening Klinisch personeel op elke locatie identificeert in aanmerking komende deelnemers door middel van direct contact of door het doorzoeken van elektronische dossiers die in elke trust worden bewaard. Vervolgens geven of sturen ze mogelijk in aanmerking komende patiënten korte onderzoeksinformatie. Als geïnteresseerde potentiële deelnemers ermee instemmen om door onderzoeksmedewerkers te worden benaderd en verdere studie-informatie te ontvangen. Het uitnodigingsmateriaal bevat korte details over de noodzaak en het doel van het onderzoek en de geschiktheidscriteria. Het zal het pragmatische karakter van het onderzoek benadrukken en een realistische indicatie geven van de belasting voor de deelnemers. Alle patiënten die onderzoeksinformatie krijgen, worden geregistreerd in het screeninglogboek. Alle proefpersonen die ermee instemmen om deelname te overwegen, zullen door het lokale onderzoekspersoneel of de studiecoördinator worden gezien om de toestemmings- en randomisatieprocedure te doorlopen. Er wordt een casusrapportageformulier gestart en er worden basisgegevens verzameld.

   Een screeningslogboek zal worden bijgehouden door het lokale onderzoekspersoneel om details te documenteren van proefpersonen die zijn uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek en de redenen voor niet-deelname. Het logboek zorgt er ook voor dat potentiële deelnemers die niet in aanmerking komen of deelname weigeren, slechts één keer worden benaderd.

3. Toestemming Alle deelnemers ondergaan een proces van geïnformeerde toestemming. Het staat deelnemers te allen tijde vrij om hun toestemming in te trekken.

Het geïnformeerde toestemmingsgesprek zal worden gevoerd door naar behoren opgeleid personeel. Dit omvat medisch personeel en onderzoeksverpleegkundigen/studiecoördinatoren die bij de studie betrokken zijn en die de deelnemers de tijd geven om eventuele vragen te stellen na het doornemen van het studie-informatiepakket. Het toestemmingsproces omvat schriftelijke informatie over de noodzaak en het algemene voordeel van het onderzoek, evenals mondelinge discussies. Dit laatste omvat een controle van begrip van de voordelen en risico's, en ervoor zorgen dat deelnemers accepteren dat de behandeling willekeurig wordt toegewezen, ongeacht hun persoonlijke voorkeur.

Na levering van de onderzoeksinformatie krijgen deelnemers minimaal 24 uur en zoveel tijd als ze nodig hebben om te beslissen of ze willen deelnemen. Degenen die willen deelnemen, zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven door het toestemmingsformulier voor de studie te ondertekenen en te dateren, dat zal worden bijgewoond en gedateerd door een lid van het onderzoeksteam met gedocumenteerde, gedelegeerde verantwoordelijkheid om dit te doen. Voorafgaand aan randomisatie zal altijd schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. Het originele ondertekende toestemmingsformulier wordt bewaard in het Investigator Site File, met een kopie in de klinische notities, een kopie die aan de deelnemer wordt gegeven. De deelnemer stemt er uitdrukkelijk mee in dat zijn huisarts op de hoogte wordt gebracht van zijn deelname aan het onderzoek. Het recht om deelname zonder opgaaf van redenen te weigeren, wordt gerespecteerd.

Deelnemers krijgen de mogelijkheid om in te stemmen met de opslag van bloed-, urine- en vaginale douchemonsters voor toekomstig onderzoek. Ook wordt hen gevraagd of zij bereid zijn om de voor dit onderzoek verzamelde gegevens op te nemen in toekomstig onderzoek. Elk verder onderzoek zou afzonderlijk worden beoordeeld door een ethische commissie.

Inclusie/uitsluiting en risico Selectiebias zal worden geminimaliseerd door alle postmenopauzale vrouwelijke patiënten met atrofische vaginitis en recidiverende ongecompliceerde urineweginfectie op te nemen, en die geen hormonale supplementen of hyaluronaat krijgen als in aanmerking komende deelnemers. Er zijn met opzet weinig uitsluitingscriteria opgesteld om de bevindingen van dit onderzoek te kunnen veralgemenen. Beide behandelingen zijn goedgekeurd, vertonen een laag bijwerkingenprofiel en hebben weinig interactie met andere veel voorkomende medicijnen, waardoor absolute contra-indicaties voor beide therapieën beperkt zijn. Geschikte patiënten en hun verantwoordelijke clinicus moeten voldoende onzeker zijn over de optimale behandeling van vaginale atrofie en rUTI om randomisatie mogelijk te maken en selectiebias te voorkomen.

Vertrouwelijkheid De eerste screening van patiënten zal worden uitgevoerd door getraind klinisch personeel dat verbonden is aan de urologiekliniek van het Freeman Hospital of het netwerk van onderzoeksverpleegkundigen. Hierna zal geïnformeerde toestemming worden gegeven door goed opgeleid personeel en de patiënten worden gerandomiseerd in het onderzoek. Case Report Formulieren om de informatie te verzamelen die onderzoekers nodig hebben, zullen de minimaal vereiste patiënt-ID's bevatten. Alle medewerkers hebben een AVG-training gevolgd.

Belangenverstrengeling Dit onderzoek is pragmatisch van opzet en afgezien van de willekeurige toewijzing van behandelingsopties en het invullen van dagboeken en vragenlijsten door de deelnemers, zal de zorg voor de deelnemers de standaardtrajecten volgen in de deelnemende NHS-centra voor tweedelijnszorg. Zowel Ialuril als Hyalofemme hebben een vergunning en zijn goedgekeurd voor routinematig NHS-gebruik. Er zal voor worden gezorgd dat alle deelnemers naar wens toegang hebben tot het gebruik van andere maatregelen om het risico op UTI te verminderen, zoals voldoende vochtinname, het vermijden van obstipatie en cranberry-extract. Patiënten die hormonale suppletie krijgen, zijn echter niet geschikt voor dit onderzoek. Deelnemers aan beide studiegroepen zullen op aanvraag afzonderlijke antibioticakuren krijgen, zoals bepaald door de verantwoordelijke clinicus voor symptomatische UWI. Het gebruik van al deze aanvullende behandelingen wordt geregistreerd op casusrapportformulieren.

Deelnemers krijgen de mogelijkheid om in te stemmen met de opslag van bloed-, urine- en vaginale douchemonsters voor toekomstig onderzoek. Aan de deelnemers wordt ook gevraagd of ze bereid zijn om de voor dit onderzoek verzamelde gegevens op te nemen in toekomstig onderzoek. Elk verder onderzoek zou afzonderlijk worden beoordeeld door een ethische commissie. Na voltooiing wordt een korte, duidelijk geschreven samenvatting van de onderzoeksbevindingen aan alle deelnemers verstrekt. Eventuele bevindingen uit het onderzoek worden gepubliceerd in wetenschappelijke of medische tijdschriften.