Hialuronato para el tratamiento y la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que sufren vaginitis atrófica (HATPIN)

Propósito del estudio Una posible alternativa al tratamiento antibiótico profiláctico y los tratamientos con estrógenos vaginales tópicos es el hialuronato compuesto (HA). El AH ya se utiliza en el Reino Unido para tratar las rUTI, pero se administra como una instilación vesical (Ialuril®). Un pequeño metanálisis de la terapia con hialuronato intravesical que incorporó cuatro estudios (dos aleatorizados, dos no aleatorizados, 143 pacientes) que investigaron el uso de este tratamiento en la ITU recurrente, informó una mejora estadísticamente significativa en las tasas de ITU recurrente (diferencia de medias -3,4 episodios por paciente año, intervalo de confianza del 95% -4,3 a -2,5). HA también está disponible como una crema vaginal, Hyalofemme®, que se usa clínicamente para tratar la vaginitis atrófica. La evidencia sugiere que muchas mujeres que sufren de atrofia vaginal también experimentan infecciones urinarias recurrentes. Sin embargo, no se ha informado el efecto del tratamiento con HA en la reducción de las rUTI concomitantes en dichos pacientes.

La necesidad de este estudio también está respaldada por documentos de orientación actuales. La directriz de la Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) de 2012 enfatiza la necesidad de evitar la "prescripción innecesaria de antibióticos", destacando específicamente el problema de la resistencia a los antibióticos [E. coli] ITU. Además, la estrategia de resistencia a los antimicrobianos del Reino Unido documenta la resistencia a los antibióticos como una preocupación clave y, como tal, respalda la investigación y el uso de terapias antimicrobianas alternativas. El uso de tratamientos preventivos no antibióticos para la rUTI también ha sido acentuado por las directrices actuales del Reino Unido, Europa y EE. UU. para minimizar la resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, este estudio piloto que investiga la eficacia de un tratamiento ya recetado para la atrofia vaginal en la reducción de la rUTI concomitante no solo aborda las directivas actuales, sino que también ayudará a informar si la terapia tópica de HA se puede extender a todas las pacientes con rUTI, lo que ayudará a reducir el uso global de antibióticos. .

Se dispone de evidencia que respalda la eficacia del hialuronato (HA) en el tratamiento de la rUTI, pero en la actualidad la terapia se administra directamente en la vejiga, lo que implica cateterismo, manejado mediante visitas al hospital. Por el contrario, un tratamiento tópico de HA puede ser manejado por el paciente en casa. Si a partir de los datos recopilados, la terapia tópica de AH muestra una eficacia comparable en la reducción de la rUTI, entonces estos datos sustentarán un ensayo clínico a gran escala que examine el uso de este agente no hormonal ni antibiótico para el tratamiento y la prevención de la rUTI en pacientes

Si bien el enfoque de este estudio inicial está en las mujeres posmenopáusicas que padecen atrofia vaginal e rUTI, también se anticipa que este tratamiento podría ampliarse a todas las mujeres que padecen rUTI. Un grupo objetivo en particular son las mujeres portadoras del polimorfismo TLR5392Stop que tienen un mayor riesgo de rUTI, lo que marca una era de medicina personalizada para una enfermedad relacionada con infecciones. También se prevé que la terapia tópica de AH podría prescribirse como una crema de barrera uretral para hombres que padecen rUTI sin complicaciones.

Diseño del estudio Este estudio fue diseñado a través de una colaboración de urólogos clínicos y científicos básicos con interés en la concomitancia de vaginitis atrófica y UTI recurrente. La propuesta fue revisada por pares antes de que The Urology Foundation concediera la financiación. Este estudio de un solo centro está ubicado en el Departamento de Urología, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Las participantes reclutadas serán mujeres posmenopáusicas identificadas como que han pasado por la menopausia de forma natural o que se han sometido a una ovariectomía, y que no han recibido terapia de reemplazo hormonal (TRH) en los últimos dos años, y que sufren de atrofia vaginal e rUTI. Los pacientes tendrán 3 episodios confirmados de UTI en el año anterior o 2 episodios en los últimos 6 meses. Los pacientes exhibirán los síntomas y signos de vaginitis atrófica, que serán diagnosticados por su médico responsable. La duración del estudio es de 24 meses, con un período de reclutamiento de pacientes de 12 meses. El seguimiento del paciente y el trabajo de laboratorio continuarán hasta el final del mes 23, con análisis de datos y preparación del informe final en el último mes.

El diseño incorpora un estudio aleatorio de pacientes que compara directamente dos tratamientos para mujeres con vaginitis atrófica e rUTI durante un período de 9 meses. Un tratamiento es una instilación intravesical de hialuronato en la vejiga (Ialuril) administrado a través de un catéter enfocado principalmente en el tratamiento de rUTI. Esto es una vez a la semana durante 6 semanas, seguido de una vez cada dos semanas durante 6 semanas, luego una vez al mes (mantenimiento) durante el período restante del estudio. El tratamiento alternativo se centra principalmente en el tratamiento de la vaginitis atrófica con un producto de hialuronato vaginal autorizado (Hyalofemme) que se usa tópicamente una vez cada 3 días, de forma continua durante el período de estudio de 9 meses.

Los participantes en ambos brazos del estudio continuarían recibiendo tratamiento antibiótico para la UTI intercurrente según fuera necesario. El reclutamiento está planificado para 3-4 pacientes por mes, lo que nos permite alcanzar un objetivo de 40 participantes durante el período de reclutamiento, lo que permite una tasa de deserción del 25 %. Con los datos de Damiano et al, se requieren dos grupos de 16 pacientes para lograr un poder del 80 % con un nivel de significación del 5 % para detectar una reducción clínicamente significativa de una ITU menos durante el período de seguimiento y tratamiento de 9 meses.

Reclutamiento

1. Identificación del paciente Todas las mujeres adultas con vaginitis atrófica e rUTI conocerán el estudio durante su cita en la clínica y aquellas que reúnan los requisitos pueden considerar si desean participar antes de la evaluación. El estudio también será publicitado para que los colegas de especialidades afines, como uroginecología y nefrología, que pueden recibir referencias de mujeres con vaginitis atrófica e rUTI, conozcan el estudio y puedan identificar participantes potenciales.

   Para el estudio, se preguntará a las mujeres posmenopáusicas con síntomas o signos de vaginitis atrófica remitidas a una clínica de urología hospitalaria con rUTI asociada si les gustaría participar. En el estudio, la vaginitis atrófica se diagnosticará clínicamente y la rUTI se definirá como al menos 3 episodios en el último año (o 2 episodios en los últimos 6 meses). Los pacientes se someterán a pruebas de rutina para descartar cualquier anomalía estructural o funcional de su sistema urinario. El tratamiento dado a cada participante se decidirá aleatoriamente.

   Los pacientes con anomalías estructurales o funcionales subyacentes del tracto urinario luego del diagnóstico mediante ecografía del tracto renal (USS) y un examen endoscópico de la vejiga bajo anestesia local (cistoscopia flexible) serán excluidos del estudio. Una auditoría local reciente en Newcastle (datos no publicados, n=200) ha revelado que se detectan anomalías estructurales o funcionales contribuyentes en menos del 10 % de los pacientes. Por lo tanto, se estima que aproximadamente el 90 % de las pacientes que cumplan con nuestros criterios y que sean remitidas con vaginitis atrófica e ITUr serán elegibles para ser abordadas para su inclusión en el estudio.

   El reclutamiento implicará una explicación clara del ensayo, incluidos los antecedentes, el protocolo del estudio y los objetivos.

2. El personal clínico de detección en cada sitio identificará a los participantes elegibles a través del contacto directo o mediante búsquedas en los registros electrónicos mantenidos en cada Fideicomiso. Luego darán o enviarán a los pacientes potencialmente elegibles información breve sobre el estudio. Si los participantes potenciales interesados ​​pueden aceptar que el personal de investigación se acerque a ellos y se les proporcione más información sobre el estudio. El material de invitación incluirá breves detalles de la necesidad y el propósito del estudio y los criterios de elegibilidad. Enfatizará la naturaleza pragmática del estudio y dará una indicación realista de la carga para los participantes. Todos los pacientes que reciban información del estudio se registrarán en el registro de evaluación. Todos los sujetos que acepten considerar la participación serán vistos por el personal de investigación local o el coordinador del estudio para pasar por el procedimiento de consentimiento y aleatorización. Se iniciará un formulario de informe de caso y se recopilarán datos de referencia.

   El personal de investigación del sitio local mantendrá un registro de selección para documentar los detalles de los sujetos invitados a participar en el estudio y las razones para no participar. El registro también garantizará que los participantes potenciales que no sean elegibles o que rechacen la participación sean contactados solo una vez.

3. Consentimiento Todos los participantes se someterán a un proceso de consentimiento informado. Los participantes tendrán la libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento.

La discusión sobre el consentimiento informado será realizada por personal debidamente capacitado. Esto incluirá personal médico y enfermeras de investigación/coordinadores del estudio involucrados en el estudio que darán tiempo para que los participantes hagan cualquier pregunta que puedan tener después de revisar el paquete de información del estudio. El proceso de consentimiento incluirá información escrita sobre la necesidad y el beneficio general del estudio, así como discusiones verbales. Este último incluirá una verificación de comprensión sobre los beneficios y riesgos, y garantizará que los participantes acepten que el tratamiento se asignará al azar, independientemente de cualquier preferencia personal que puedan tener.

Después de la entrega de la información del estudio, los participantes tendrán al menos 24 horas y todo el tiempo que necesiten para decidir si les gustaría participar. Aquellos que deseen participar proporcionarán su consentimiento informado por escrito firmando y fechando el formulario de consentimiento del estudio, que será atestiguado y fechado por un miembro del equipo de investigación con la responsabilidad documentada y delegada para hacerlo. Siempre se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización. El formulario de consentimiento original firmado se conservará en el Archivo del sitio del investigador, con una copia archivada en las notas clínicas, una copia entregada al participante. El participante dará su consentimiento específico para que su médico general (GP) sea informado de su participación en el estudio. Se respetará el derecho a negarse a participar sin dar razones.

Los participantes tendrán la opción de dar su consentimiento para el almacenamiento de muestras de sangre, orina y duchas vaginales para futuras investigaciones. También se les preguntará si estarían dispuestos a incluir los datos recopilados para este estudio en investigaciones futuras. Cualquier investigación adicional estaría sujeta a una revisión separada por parte de un comité de ética.

Inclusión/exclusión y riesgo El sesgo de selección se minimizará al incluir como participantes elegibles a todas las pacientes posmenopáusicas con vaginitis atrófica y UTI recurrente sin complicaciones, y que no reciban suplementos hormonales o hialuronato. Se han establecido deliberadamente pocos criterios de exclusión para permitir la generalización de los resultados de este estudio. Ambos tratamientos están autorizados, muestran un bajo perfil de efectos secundarios y tienen poca interacción con otros medicamentos comunes, lo que limita las contraindicaciones absolutas para cualquiera de las dos terapias. Las pacientes elegibles y su médico responsable deberán estar lo suficientemente inseguros sobre el tratamiento óptimo para la atrofia vaginal y la rUTI para permitir la asignación al azar y evitar el sesgo de selección.

Confidencialidad La evaluación inicial de los pacientes será realizada por personal clínico capacitado asociado con la clínica de urología en el Hospital Freeman o la red de enfermeras de investigación. Después de esto, el personal debidamente capacitado tomará el consentimiento informado y los pacientes serán aleatorizados en el ensayo. Los formularios de informe de casos para recopilar la información requerida por los investigadores contendrán los identificadores de pacientes mínimos requeridos. Todo el personal ha completado la capacitación de GDPR.

Conflicto de intereses Este estudio tiene un diseño pragmático y, además de la asignación aleatoria de la opción de tratamiento y la finalización de diarios y cuestionarios por parte de los participantes, la atención de los participantes seguirá las vías estándar en los sitios del NHS de atención secundaria participantes. Tanto Ialuril como Hyalofemme tienen licencia y están aprobados para uso rutinario del NHS. Se garantizará que todos los participantes tengan acceso, según lo deseen, al uso de otras medidas para reducir el riesgo de ITU, como la ingesta adecuada de líquidos, la evitación del estreñimiento y el extracto de arándano. Sin embargo, los pacientes que reciben suplementos hormonales no son apropiados para este estudio. Los participantes en ambos grupos de estudio recibirán cursos discretos de antibióticos según lo decida el médico responsable de la ITU sintomática. El uso de todos estos tratamientos complementarios se registrará en los formularios de informes de casos.

Los participantes tendrán la opción de dar su consentimiento para el almacenamiento de muestras de sangre, orina y duchas vaginales para futuras investigaciones. También se les preguntará a los participantes si estarían dispuestos a incluir los datos recopilados para este estudio en investigaciones futuras. Cualquier investigación adicional estaría sujeta a una revisión separada por parte de un comité de ética. Al finalizar, se proporcionará a todos los participantes un resumen breve y claramente escrito de los resultados de la investigación. Cualquier hallazgo que resulte de la investigación se publicará en revistas científicas o médicas.