Hyaluronát pro léčbu a prevenci recidivující infekce močových cest u žen trpících atrofickou vaginitidou (HATPIN)

Účel studie Potenciální alternativou k profylaktické léčbě antibiotiky a lokální léčbě vaginálním estrogenem je sloučenina hyaluronát (HA). HA se již ve Spojeném království používá k léčbě rUTI, ale dodává se jako instilace do močového měchýře (Ialuril®). Malá metaanalýza intravezikální hyaluronátové terapie zahrnující čtyři studie (dvě randomizované, dvě nerandomizované, 143 pacientů) zkoumající použití této léčby u recidivujících UTI, zaznamenala statisticky významné zlepšení v četnosti rekurentních UTI (průměrný rozdíl -3,4 epizod na pacientský rok, 95% interval spolehlivosti -4,3 až -2,5). HA je také dostupná jako vaginální krém Hyalofemme®, který se klinicky používá k léčbě atrofické vaginitidy. Důkazy naznačují, že mnoho žen trpících vaginální atrofií také trpí opakovanými UTI. Účinek léčby HA na snížení souběžných rUTI u těchto pacientů však nebyl popsán.

Potřebu této studie podporují také aktuální pokyny. Směrnice Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) z roku 2012 zdůrazňuje potřebu vyhnout se „zbytečnému předepisování antibiotik“, konkrétně zdůrazňuje problém rezistence na antibiotika [E. coli] UTI. Kromě toho strategie britské antimikrobiální rezistence dokumentuje rezistenci vůči antibiotikům jako klíčový problém a jako taková poskytuje podporu výzkumu a použití alternativních antimikrobiálních terapií. Použití neantibiotické preventivní léčby rUTI bylo také zdůrazněno současnými britskými, evropskými a americkými pokyny k minimalizaci antibiotické rezistence. Tato pilotní studie zkoumající účinnost léčby již předepsané pro vaginální atrofii při snižování souběžné rUTI se proto nezabývá pouze současnými směrnicemi, ale pomůže informovat o tom, zda lze topickou léčbu HA rozšířit na všechny pacienty trpící rUTI, čímž pomůže snížit celosvětové používání antibiotik. .

Důkazy podporující účinnost hyaluronátu (HA) při léčbě rUTI jsou k dispozici, ale v současnosti je terapie podávána přímo do močového měchýře, což zahrnuje katetrizaci, řízenou návštěvami v nemocnici. Naproti tomu lokální léčba HA může být pacientem řízena doma. Pokud ze shromážděných údajů ukazuje topická terapie HA srovnatelnou účinnost při snižování rUTI, pak tato data podpoří rozsáhlou klinickou studii zkoumající použití této nehormonální látky bez antibiotik pro léčbu a prevenci rUTI v pacientů.

I když se tato počáteční studie zaměřuje na ženy po menopauze trpící vaginální atrofií a rUTI, očekává se také, že tato léčba by mohla být rozšířena na všechny ženy trpící rUTI. Jednou konkrétní cílovou skupinou jsou ženy nesoucí polymorfismus TLR5392Stop, které jsou vystaveny zvýšenému riziku rUTI, což signalizuje éru personalizované medicíny pro onemocnění související s infekcí. Rovněž se předpokládá, že by topická terapie HA mohla být předepsána jako uretrální bariérový krém pro muže trpící nekomplikovanou rUTI.

Design studie Tato studie byla navržena ve spolupráci klinických urologů a základních vědců se zájmem o současnou kombinaci atrofické vaginitidy a recidivující UTI. Návrh byl přezkoumán před poskytnutím financování od The Urology Foundation. Tato jednocentrická studie se nachází na Urologickém oddělení, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Přijatými účastnicemi budou postmenopauzální ženy, u kterých bylo zjištěno, že buď prošly menopauzou přirozeně, nebo podstoupily ooforektomii a v posledních dvou letech neužívaly hormonální substituční terapii (HRT), a které trpí vaginální atrofií a rUTI. Pacienti budou mít buď 3 potvrzené epizody UTI v předchozím roce, nebo 2 epizody za posledních 6 měsíců. Pacientky budou vykazovat příznaky a známky atrofické vaginitidy, které budou diagnostikovány jejich odpovědným lékařem. Délka studie je 24 měsíců s dobou náboru pacientů 12 měsíců. Sledování pacientů a laboratorní práce budou pokračovat do konce 23. měsíce, s analýzami dat a přípravou závěrečné zprávy v posledním měsíci.

Návrh zahrnuje studii randomizovanou pacientem, která přímo srovnává dvě léčby u žen s atrofickou vaginitidou a rUTI během 9měsíčního období. Jednou léčbou je intravezikální instilace hyaluronátu do močového měchýře (Ialuril) podávaná prostřednictvím katétru zaměřená primárně na léčbu rUTI. To je jednou týdně po dobu 6 týdnů, poté jednou za dva týdny po dobu 6 týdnů, poté jednou za měsíc (udržovací) po zbývající období studie. Alternativní léčba je zaměřena primárně na léčbu atrofické vaginitidy pomocí licencovaného vaginálního hyaluronátu (Hyalofemme) používaného lokálně jednou za 3 dny, kontinuálně po dobu 9 měsíců studie.

Účastníci v obou větvích studie by podle potřeby i nadále dostávali antibiotickou léčbu pro průlom UTI. Nábor je plánován na 3–4 pacienty za měsíc, což nám umožňuje splnit cíl 40 účastníků během období náboru, což umožňuje 25% míru úbytku. S použitím údajů od Damiana et al. je zapotřebí, aby dvě skupiny 16 pacientů dosáhly 80% výkonu na 5% hladině významnosti pro detekci klinicky významného snížení o jednu UTI méně během 9měsíčního období léčby a sledování.

Nábor

1. Identifikace pacientky Všechny dospělé ženy s atrofickou vaginitidou a rUTI budou informovány o studii během návštěvy kliniky a způsobilé osoby mohou před hodnocením zvážit, zda se chtějí zúčastnit. Studie bude také zveřejněna, aby kolegové z příbuzných specializací, jako je urogynekologie a nefrologie, kteří mohou dostávat doporučení žen s atrofickou vaginitidou a rUTI, byli o studii informováni a mohli identifikovat potenciální účastníky.

   V rámci studie budou ženy po menopauze se symptomy nebo známkami atrofické vaginitidy doporučené na nemocniční urologickou kliniku s přidruženou rUTI dotázány, zda by se chtěly zúčastnit. Ve studii bude atrofická vaginitida diagnostikována na klinických základech a rUTI bude definována jako nejméně 3 epizody za poslední rok (nebo 2 epizody za posledních 6 měsíců). Pacienti podstoupí rutinní testy, aby se vyloučila jakákoli strukturální nebo funkční abnormalita jejich močového systému. O léčbě každého účastníka se rozhodne náhodně.

   Pacienti se základními strukturálními nebo funkčními abnormalitami močového traktu po diagnóze ultrazvukovým skenem ledvin (USS) a endoskopickém vyšetření močového měchýře v lokální anestezii (flexibilní cystoskopie) budou ze studie vyloučeni. Nedávný místní audit v Newcastlu (nepublikovaná data, n=200) odhalil, že přispívající strukturální nebo funkční abnormality jsou detekovány u méně než 10 % pacientů. Proto se odhaduje, že přibližně 90 % pacientek splňujících naše kritéria a doporučených s atrofickou vaginitidou a rUTI bude způsobilých pro zařazení do studie.

   Nábor bude zahrnovat jasné vysvětlení studie včetně pozadí, protokolu studie a cílů.

2. Screening Klinický personál na každém pracovišti identifikuje způsobilé účastníky přímým kontaktem nebo prohledáváním elektronických záznamů v každém Trustu. Poté poskytnou nebo zašlou potenciálně způsobilým pacientům stručné informace o studii. V případě zájmu mohou potenciální účastníci souhlasit s tím, že je osloví výzkumní pracovníci a že jim budou poskytnuty další studijní informace. Materiál pozvánky bude obsahovat stručné podrobnosti o potřebě a účelu studie a kritériích způsobilosti. Zdůrazní pragmatický charakter studie a poskytne realistický údaj o zátěži pro účastníky. Všichni pacienti, kterým byly poskytnuty informace o studii, budou zaznamenány do protokolu screeningu. Všechny subjekty, které souhlasí se zvážením účasti, uvidí místní výzkumní pracovníci nebo koordinátor studie, aby prošli procedurou souhlasu a randomizace. Bude zahájen formulář pro případovou zprávu a shromážděny základní údaje.

   Zaměstnanci místního výzkumu na místě budou vést protokol o screeningu, aby zdokumentoval podrobnosti o subjektech pozvaných k účasti ve studii a důvody neúčasti. Protokol také zajistí, že potenciální účastníci, kteří nejsou způsobilí nebo odmítnou účast, budou osloveni pouze jednou.

3. Souhlas Všichni účastníci projdou procesem informovaného souhlasu. Účastníci budou moci svůj souhlas kdykoli odvolat.

Diskusi o informovaném souhlasu povedou náležitě vyškolení pracovníci. To bude zahrnovat zdravotnický personál a výzkumné sestry/koordinátory studie zapojené do studie, kteří poskytnou účastníkům čas, aby položili jakékoli otázky, které mohou mít po prostudování balíčku informací o studii. Proces souhlasu bude zahrnovat písemné informace týkající se potřeby a celkového přínosu studie a také ústní diskuse. Ten bude zahrnovat kontrolu porozumění týkající se výhod a rizik a zajištění toho, že účastníci akceptují, že léčba bude přidělena náhodně bez ohledu na jakékoli osobní preference, které mohou mít.

Po doručení informací o studii dostanou účastníci alespoň 24 hodin a tolik času, kolik potřebují, aby se rozhodli, zda se chtějí zúčastnit. Ti, kteří se chtějí zúčastnit, poskytnou písemný informovaný souhlas podepsáním a datováním formuláře souhlasu se studiem, jehož svědkem a datem bude člen výzkumného týmu s doloženou, delegovanou odpovědností tak učinit. Před randomizací bude vždy získán písemný informovaný souhlas. Originál podepsaného formuláře souhlasu bude uchován v souboru zkoušejícího, s kopií uloženou v klinických poznámkách a kopii předá účastníkovi. Účastník výslovně souhlasí s tím, aby byl o jeho účasti ve studii informován praktický lékař (GP). Bude respektováno právo odmítnout účast bez udání důvodů.

Účastníci budou mít možnost souhlasit s uchováváním vzorků krve, moči a vaginálních výplachů pro budoucí výzkum. Budou také dotázáni, zda by byli ochotni zahrnout data shromážděná pro tuto studii do budoucího výzkumu. Jakýkoli další výzkum by byl předmětem samostatného posouzení etickou komisí.

Zahrnutí/vyloučení a riziko Zkreslení selekce bude minimalizováno tím, že budou zahrnuty všechny postmenopauzální pacientky s atrofickou vaginitidou a recidivující nekomplikovanou UTI, které nebudou dostávat hormonální doplňky nebo hyaluronát jako způsobilé účastnice. Je záměrně stanoveno málo vylučovacích kritérií, aby bylo možné závěry této studie zobecnit. Obě léčby jsou licencované, vykazují nízký profil vedlejších účinků a mají malou interakci s jinými běžnými léky, což omezuje absolutní kontraindikace pro obě terapie. Způsobilé pacientky a jejich odpovědný lékař si budou muset být dostatečně jisti optimální léčbou vaginální atrofie a rUTI, aby bylo možné provést randomizaci a zabránit zkreslení výběru.

Důvěrnost Počáteční screening pacientů bude provádět vyškolený klinický personál spojený buď s urologickou klinikou ve Freemanově nemocnici, nebo se sítí výzkumných sester. Poté bude informovaný souhlas přijat náležitě vyškoleným personálem a pacienty randomizovanými do studie. Formuláře hlášení případů pro sběr informací požadovaných výzkumnými pracovníky budou obsahovat minimální požadované identifikátory pacientů. Všichni zaměstnanci absolvovali školení GDPR.

Konflikt zájmů Tato studie má pragmatický design a kromě náhodného přidělování léčebných možností a vyplňování deníků a dotazníků účastníky bude péče o účastníky probíhat standardním způsobem v zúčastněných střediscích NHS sekundární péče. Ialuril i Hyalofemme jsou licencovány a schváleny pro rutinní použití NHS. Bude zajištěno, aby všichni účastníci měli podle potřeby přístup k používání dalších opatření ke snížení rizika infekce močových cest, jako je dostatečný příjem tekutin, vyhýbání se zácpě a extrakt z brusinek. Pacienti užívající hormonální suplementaci však nejsou pro tuto studii vhodní. Účastníci v obou studijních skupinách dostanou na požádání samostatné cykly antibiotik podle rozhodnutí odpovědného lékaře pro symptomatickou UTI. Použití všech těchto doplňkových léčebných postupů bude zaznamenáno na formulářích kazuistik.

Účastníci budou mít možnost souhlasit s uchováváním vzorků krve, moči a vaginálních výplachů pro budoucí výzkum. Účastníci budou také dotázáni, zda by byli ochotni zahrnout data shromážděná pro tuto studii do budoucího výzkumu. Jakýkoli další výzkum by byl předmětem samostatného posouzení etickou komisí. Po dokončení bude všem účastníkům poskytnut krátký, jasně písemný souhrn výsledků výzkumu. Jakákoli zjištění vyplývající z výzkumu budou publikována ve vědeckých nebo lékařských časopisech.