Hyaluronat zur Behandlung und Vorbeugung wiederkehrender Harnwegsinfektionen bei Frauen mit atrophischer Vaginitis (HATPIN)

Studienzweck Eine mögliche Alternative zur prophylaktischen Antibiotikabehandlung und topischen vaginalen Östrogenbehandlungen ist die Verbindung Hyaluronat (HA). HA wird in Großbritannien bereits zur Behandlung von rUTIs eingesetzt, wird jedoch als Blaseninstillation (Ialuril®) verabreicht. Eine kleine Metaanalyse zur intravesikalen Hyaluronattherapie, die vier Studien (zwei randomisierte, zwei nicht randomisierte, 143 Patienten) umfasste, die die Anwendung dieser Behandlung bei rezidivierenden HWI untersuchten, berichtete eine statistisch signifikante Verbesserung der Raten rezidivierender HWI (mittlere Differenz -3,4 Episoden pro Patientenjahr, 95 % Konfidenzintervall -4,3 bis -2,5). HA ist auch als Vaginalcreme, Hyalofemme®, erhältlich, die klinisch zur Behandlung von atrophischer Vaginitis eingesetzt wird. Die Beweise deuten darauf hin, dass viele Frauen, die an vaginaler Atrophie leiden, auch wiederkehrende Harnwegsinfektionen erleiden. Es wurde jedoch nicht über die Wirkung einer HA-Behandlung bei der Reduzierung gleichzeitiger rUTIs bei solchen Patienten berichtet.

Die Notwendigkeit dieser Studie wird auch durch aktuelle Leitfäden gestützt. Die Leitlinie des Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) von 2012 betont die Notwendigkeit, „unnötige Antibiotikaverschreibungen“ zu vermeiden, und hebt insbesondere das Problem der Antibiotikaresistenz hervor [E. coli] HWI. Darüber hinaus dokumentiert die britische Strategie zur antimikrobiellen Resistenz die Antibiotikaresistenz als Hauptanliegen und unterstützt als solche die Untersuchung und Anwendung alternativer antimikrobieller Therapien. Die Verwendung von nicht-antibiotischen vorbeugenden Behandlungen für rUTI wurde auch durch aktuelle britische, europäische und US-amerikanische Richtlinien zur Minimierung von Antibiotikaresistenzen betont. Daher befasst sich diese Pilotstudie, die die Wirksamkeit einer bereits verschriebenen Behandlung für vaginale Atrophie bei der Reduzierung der begleitenden rUTI untersucht, nicht nur mit aktuellen Richtlinien, sondern wird dazu beitragen, darüber zu informieren, ob die topische HA-Therapie auf alle rUTI-Patienten ausgeweitet werden kann, und so dazu beitragen, den weltweiten Einsatz von Antibiotika zu reduzieren .

Nachweise für die Wirksamkeit von Hyaluronat (HA) bei der Behandlung von rUTI sind verfügbar, aber derzeit wird die Therapie direkt an der Blase verabreicht, was eine Katheterisierung beinhaltet, die durch Krankenhausbesuche verwaltet wird. Im Gegensatz dazu kann eine topische HA-Behandlung vom Patienten zu Hause durchgeführt werden. Wenn aus den gesammelten Daten die topische HA-Therapie eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Reduzierung von rUTI zeigt, dann werden diese Daten eine groß angelegte klinische Studie untermauern, die die Verwendung dieses nicht-hormonellen, nicht-antibiotischen Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von rUTI in untersucht Patienten.

Während der Schwerpunkt dieser ersten Studie auf postmenopausalen Frauen liegt, die an vaginaler Atrophie und rUTI leiden, wird auch erwartet, dass diese Behandlung auf alle Frauen ausgeweitet werden könnte, die an rUTI leiden. Eine besondere Zielgruppe sind Frauen mit dem TLR5392Stop-Polymorphismus, die ein erhöhtes Risiko für rUTI haben und damit eine Ära der personalisierten Medizin für eine infektionsbedingte Krankheit einläuten. Es ist auch vorgesehen, dass eine topische HA-Therapie als Harnröhrenbarrierecreme für Männer mit unkomplizierter rUTI verschrieben werden könnte.

Studiendesign Diese Studie wurde durch eine Zusammenarbeit von klinischen Urologen und Grundlagenwissenschaftlern mit einem Interesse an der Begleiterscheinung von atrophischer Vaginitis und wiederkehrenden Harnwegsinfekten konzipiert. Der Vorschlag wurde von Experten begutachtet, bevor die Finanzierung von der Urology Foundation gewährt wurde. Diese monozentrische Studie befindet sich in der Abteilung für Urologie, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, NE7 7DN. Die rekrutierten Teilnehmer sind postmenopausale Frauen, die entweder auf natürliche Weise durch die Menopause gegangen sind oder sich einer Ovarektomie unterzogen haben und in den letzten zwei Jahren keine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten haben und die an Vaginalatrophie und rUTI leiden. Die Patienten haben entweder 3 bestätigte UTI-Episoden im Vorjahr oder 2 Episoden in den letzten 6 Monaten. Die Patienten zeigen die Symptome und Anzeichen einer atrophischen Vaginitis, die von ihrem zuständigen Arzt diagnostiziert werden. Die Studiendauer beträgt 24 Monate, mit einer Patientenrekrutierungsdauer von 12 Monaten. Die Nachsorge der Patienten und die Laborarbeit werden bis Ende des 23. Monats fortgesetzt, mit Datenanalysen und der Erstellung des Abschlussberichts im letzten Monat.

Das Design umfasst eine randomisierte Patientenstudie, die zwei Behandlungen für Frauen mit atrophischer Vaginitis und rUTI über einen Zeitraum von 9 Monaten direkt vergleicht. Eine Behandlung ist eine intravesikale Instillation von Hyaluronat in die Blase (Ialuril), die über einen Katheter verabreicht wird und sich hauptsächlich auf die Behandlung von rUTI konzentriert. Dies ist einmal wöchentlich für 6 Wochen, dann einmal alle zwei Wochen für 6 Wochen, dann einmal im Monat (Erhaltung) für die restliche Studienzeit. Die alternative Behandlung konzentriert sich hauptsächlich auf die Behandlung von atrophischer Vaginitis mit einem lizenzierten vaginalen Hyaluronatprodukt (Hyalofemme), das einmal alle 3 Tage topisch angewendet wird, kontinuierlich für den 9-monatigen Studienzeitraum.

Die Teilnehmer in beiden Studienarmen würden bei Bedarf weiterhin eine antibiotische Behandlung für bahnbrechende HWI erhalten. Die Rekrutierung ist mit 3-4 Patienten pro Monat geplant, was es uns ermöglicht, ein Ziel von 40 Teilnehmern während des Rekrutierungszeitraums zu erreichen, was eine Fluktuationsrate von 25 % ermöglicht. Unter Verwendung von Daten von Damiano et al. müssen zwei Gruppen von 16 Patienten eine Aussagekraft von 80 % auf dem Signifikanzniveau von 5 % erreichen, um eine klinisch signifikante Reduktion einer HWI weniger während des 9-monatigen Behandlungs- und Überwachungszeitraums zu erkennen.

Rekrutierung

1. Patientenidentifikation Alle erwachsenen Frauen mit atrophischer Vaginitis und rUTI werden während ihres Kliniktermins auf die Studie aufmerksam gemacht, und die Berechtigten können vor der Bewertung überlegen, ob sie teilnehmen möchten. Die Studie wird auch veröffentlicht, damit Kollegen in verwandten Fachgebieten wie Urogynäkologie und Nephrologie, die möglicherweise Überweisungen von Frauen mit atrophischer Vaginitis und rUTI erhalten, auf die Studie aufmerksam werden und potenzielle Teilnehmer identifizieren können.

   Für die Studie werden postmenopausale Frauen mit Symptomen oder Anzeichen einer atrophischen Vaginitis, die an eine urologische Krankenhausklinik mit assoziierter rUTI überwiesen werden, gefragt, ob sie teilnehmen möchten. In der Studie wird atrophische Vaginitis klinisch diagnostiziert und rUTI wird definiert als mindestens 3 Episoden im vergangenen Jahr (oder 2 Episoden in den letzten 6 Monaten). Die Patienten werden Routinetests unterzogen, um strukturelle oder funktionelle Anomalien ihres Harnsystems auszuschließen. Die Behandlung jedes Teilnehmers wird nach dem Zufallsprinzip entschieden.

   Patienten mit zugrunde liegenden strukturellen oder funktionellen Anomalien der Harnwege nach Diagnose durch Ultraschalluntersuchung des Nierentrakts (USS) und endoskopische Untersuchung der Blase unter örtlicher Betäubung (flexible Zystoskopie) werden von der Studie ausgeschlossen. Ein kürzlich durchgeführtes lokales Audit in Newcastle (unveröffentlichte Daten, n = 200) hat ergeben, dass bei weniger als 10 % der Patienten beitragende strukturelle oder funktionelle Anomalien festgestellt werden. Daher wird geschätzt, dass ungefähr 90 % der Patienten, die unsere Kriterien erfüllen und mit atrophischer Vaginitis und rUTI überwiesen werden, für eine Aufnahme in die Studie in Frage kommen.

   Die Rekrutierung umfasst eine klare Erläuterung der Studie, einschließlich des Hintergrunds, des Studienprotokolls und der Ziele.

2. Screening Klinisches Personal an jedem Standort identifiziert geeignete Teilnehmer durch direkten Kontakt oder durch Durchsuchen elektronischer Aufzeichnungen, die in jedem Trust aufbewahrt werden. Sie werden dann potenziell geeigneten Patienten kurze Studieninformationen geben oder zusenden. Bei Interesse können potenzielle Teilnehmer dann zustimmen, von Forschungsmitarbeitern angesprochen und mit weiteren Studieninformationen versorgt zu werden. Das Einladungsmaterial enthält kurze Einzelheiten über die Notwendigkeit und den Zweck der Studie sowie die Zulassungskriterien. Es wird den pragmatischen Charakter der Studie betonen und einen realistischen Hinweis auf die Belastung der Teilnehmer geben. Alle Patienten, denen Studieninformationen gegeben wurden, werden im Screening-Protokoll aufgezeichnet. Alle Probanden, die einer Teilnahme zustimmen, werden von lokalem Forschungspersonal oder dem Studienkoordinator besucht, um das Einwilligungs- und Randomisierungsverfahren zu durchlaufen. Ein Fallberichtsformular wird erstellt und Ausgangsdaten werden erhoben.

   Das Forschungspersonal vor Ort führt ein Screening-Protokoll, um die Einzelheiten der zur Teilnahme an der Studie eingeladenen Probanden und die Gründe für die Nichtteilnahme zu dokumentieren. Das Protokoll stellt auch sicher, dass potenzielle Teilnehmer, die nicht teilnahmeberechtigt sind oder die Teilnahme ablehnen, nur einmal angesprochen werden.

3. Zustimmung Alle Teilnehmer durchlaufen einen Prozess der informierten Zustimmung. Den Teilnehmern steht es frei, ihre Einwilligung jederzeit zu widerrufen.

Das Aufklärungsgespräch wird von entsprechend geschultem Personal durchgeführt. Dazu gehören medizinisches Personal und Forschungskrankenschwestern/Studienkoordinatoren, die an der Studie beteiligt sind und den Teilnehmern Zeit geben, alle Fragen zu stellen, die sie nach Durchsicht des Studieninformationspakets haben könnten. Das Zustimmungsverfahren umfasst schriftliche Informationen über die Notwendigkeit und den Gesamtnutzen der Studie sowie mündliche Diskussionen. Letzteres beinhaltet eine Überprüfung des Verständnisses von Nutzen und Risiken und die Sicherstellung, dass die Teilnehmer akzeptieren, dass die Behandlung ungeachtet ihrer persönlichen Vorlieben nach dem Zufallsprinzip zugewiesen wird.

Nach Zustellung der Studieninformationen erhalten die Teilnehmer mindestens 24 Stunden und so viel Zeit wie sie benötigen, um zu entscheiden, ob sie teilnehmen möchten. Diejenigen, die teilnehmen möchten, müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, indem sie das Studieneinwilligungsformular unterzeichnen und datieren, das von einem Mitglied des Forschungsteams mit dokumentierter, delegierter Verantwortung dafür beglaubigt und datiert wird. Vor der Randomisierung wird immer eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung wird in der Akte des Prüfarztes aufbewahrt, wobei eine Kopie in den klinischen Aufzeichnungen abgelegt wird, eine Kopie wird dem Teilnehmer ausgehändigt. Der Teilnehmer willigt ausdrücklich ein, dass sein Hausarzt (Hausarzt) über seine Teilnahme an der Studie informiert wird. Das Recht, die Teilnahme ohne Angabe von Gründen abzulehnen, wird respektiert.

Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, der Aufbewahrung von Blut-, Urin- und Vaginalduschenproben für zukünftige Forschungszwecke zuzustimmen. Sie werden auch gefragt, ob sie bereit wären, die für diese Studie gesammelten Daten in zukünftige Forschungsarbeiten einzubeziehen. Jede weitere Forschung würde einer separaten Überprüfung durch eine Ethikkommission unterzogen.

Einschluss/Ausschluss und Risiko Auswahlverzerrung wird minimiert, indem alle postmenopausalen Patientinnen mit atrophischer Vaginitis und rezidivierenden unkomplizierten HWI eingeschlossen werden und keine Hormonpräparate oder Hyaluronat als geeignete Teilnehmer erhalten. Es werden bewusst wenige Ausschlusskriterien gesetzt, um die Ergebnisse dieser Studie verallgemeinern zu können. Beide Behandlungen sind zugelassen, weisen ein geringes Nebenwirkungsprofil auf und haben wenig Wechselwirkungen mit anderen gängigen Medikamenten, was die absoluten Kontraindikationen für beide Therapien begrenzt. Geeignete Patientinnen und ihr verantwortlicher Arzt müssen sich hinsichtlich der optimalen Behandlung von Vaginalatrophie und rUTI ausreichend sicher sein, um eine Randomisierung zu ermöglichen und Selektionsverzerrungen zu vermeiden.

Vertraulichkeit Das anfängliche Screening der Patienten wird von geschultem klinischem Personal durchgeführt, das entweder mit der Urologieklinik des Freeman Hospital oder dem Netzwerk von Research Nurses verbunden ist. Anschließend wird von entsprechend geschultem Personal eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt und die Patienten randomisiert in die Studie aufgenommen. Fallberichtsformulare zum Sammeln der von Forschern benötigten Informationen enthalten die mindestens erforderlichen Patientenidentifikatoren. Alle Mitarbeiter haben eine DSGVO-Schulung absolviert.

Interessenkonflikt Diese Studie ist pragmatisch im Design und, abgesehen von der zufälligen Zuweisung der Behandlungsoption und dem Ausfüllen von Tagebüchern und Fragebögen durch die Teilnehmer, folgt die Versorgung der Teilnehmer den Standardpfaden in den teilnehmenden NHS-Einrichtungen der Sekundärversorgung. Sowohl Ialuril als auch Hyalofemme sind für den routinemäßigen NHS-Gebrauch lizenziert und zugelassen. Es wird sichergestellt, dass alle Teilnehmer nach Wunsch Zugang zu anderen Maßnahmen zur Verringerung des HWI-Risikos haben, wie z. B. ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Vermeidung von Verstopfung und Cranberry-Extrakt. Patienten, die eine Hormonergänzung erhalten, sind jedoch für diese Studie nicht geeignet. Die Teilnehmer beider Studiengruppen erhalten nach Bedarf diskrete Antibiotikakurse, die vom verantwortlichen Arzt für symptomatische HWI festgelegt werden. Die Verwendung all dieser Zusatzbehandlungen wird auf Fallberichtsformularen aufgezeichnet.

Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, der Aufbewahrung von Blut-, Urin- und Vaginalduschenproben für zukünftige Forschungszwecke zuzustimmen. Die Teilnehmer werden auch gefragt, ob sie bereit wären, die für diese Studie gesammelten Daten in zukünftige Forschungsarbeiten einzubeziehen. Jede weitere Forschung würde einer separaten Überprüfung durch eine Ethikkommission unterzogen. Nach Abschluss erhalten alle Teilnehmer eine kurze, klar geschriebene Zusammenfassung der Forschungsergebnisse. Alle aus der Forschung resultierenden Erkenntnisse werden in wissenschaftlichen oder medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht.