KRAS および NRAS 変異転移性または切除不能な結腸直腸癌患者の治療におけるビニメチニブおよびパルボシクリブまたは TAS-102

包含基準:

• 転移性および/または切除不能な結腸直腸癌の組織学的確認
• -原発部位または転移部位の腫瘍組織におけるKRASまたはNRAS（コドン12、13、59、61、117、または146）の突然変異が文書化されており、臨床検査改善法（CLIA）認定検査室によって検査されている
• 測定可能な疾患
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が0または1
• -以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンベースの化学療法、および抗VEGF生物学的療法で治療されました
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L (特に明記しない限り、登録/無作為化の 14 日前に取得)
• -輸血なしで血小板数>= 75 x 10 ^ 9 / L（特に明記しない限り、登録/無作為化の14日前に取得）
• ヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dL (特に明記しない限り、登録/無作為化の 14 日前に取得)
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (取得 =< 登録/無作為化の 14 日前、特に明記しない限り)
• -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<2.5 x ULN; =< 5.0 x ULN (既知の肝転移がある場合) (特に断りのない限り、登録/無作為化の 14 日前に取得)
• -血清クレアチニン=<1.5mg / dLまたはCockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス> = 50mL /分（取得= <登録の14日前/別段の記載がない限り無作為化）
• -陰性血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-HCG）妊娠検査が行われた= <登録の7日前/出産の可能性のある女性のみの無作為化
• 患者が経口薬を飲み込んで吸収することを妨げる外科的または解剖学的条件なしでカプセルを飲み込むことができる
• -書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供し、プロトコル要件を順守できる

• -フォローアップのために登録機関に戻ることができ、喜んでいる（研究の積極的なモニタリング段階中）

  • 注: 研究のアクティブな監視段階 (すなわち、アクティブな治療と観察) の間、参加者はフォローアップのために同意した機関に戻ることをいとわない必要があります。
• -必須の相関研究目的で血液および組織サンプルを提供する意思がある
• -患者は治験責任医師によって、プロトコル（治療とフォローアップ）に準拠するためのイニシアチブと手段を持っていると見なされます
• クロスオーバー選択基準: 転移性および/または切除不能な結腸直腸癌の組織学的確認
• クロスオーバー選択基準: 原発部位または転移部位の腫瘍組織における KRAS または NRAS (コドン 12、13、59、61、117、または 146) の突然変異が文書化されており、CLIA 認定の検査室で検査されている
• クロスオーバー選択基準: 測定可能な疾患
• クロスオーバー選択基準: ECOG パフォーマンスステータス (PS) が 0 または 1
• クロスオーバー選択基準: 以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンベースの化学療法、および抗 VEGF 生物療法で治療された
• クロスオーバー包含基準: ANC >= 1.5 x 10^9/L (取得 =< 特に明記しない限り、再登録の 28 日間)
• クロスオーバー選択基準: 輸血なしで血小板数 >= 75 x 10^9/L (得られた =< 28 日間の再登録)
• クロスオーバー選択基準: Hgb >= 9 g/dL (取得 = < 28 日間の再登録)
• クロスオーバー選択基準: 総ビリルビン =< 1.5 x ULN (得られた =< 28 日間の再登録)
• クロスオーバー選択基準: AST および ALT =< 2.5 x ULN; =< 5.0 x ULN (既知の肝転移がある場合) (取得 =< 28 日間の再登録)
• クロスオーバー選択基準: 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL または、Cockcroft-Gault 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス >= 50 mL/min (得られた =< 28 日間の再登録)
• クロスオーバー選択基準: 陰性の血清β-HCG 妊娠検査を実施 = < 出産の可能性のある女性のみの再登録の 7 日前
• クロスオーバー選択基準: 患者が経口薬を飲み込んだり吸収したりすることを妨げる外科的または解剖学的条件がなくても、カプセルを飲み込むことができる
• クロスオーバー選択基準: インフォームド 書面による同意を提供する能力と意思があり、プロトコル要件を遵守できる

• クロスオーバー選択基準：フォローアップのために登録機関に戻ることができ、喜んで（研究のアクティブモニタリングフェーズ中）

  • 注: 研究のアクティブ モニタリング フェーズ (つまり、アクティブな治療と観察) の間、参加者はフォローアップのために同意した機関に戻ることをいとわない必要があります。
• クロスオーバー選択基準: 必須の相関研究目的で血液サンプルを提供する意思がある
• クロスオーバー選択基準: 治験責任医師は、患者が治験実施計画書 (治療とフォローアップ) に準拠するための主導権と手段を持っているとみなします。

除外基準:

• -BRAF、MEK、ERK、またはCDKファミリーを標的とする薬物による以前の治療

  • 注: このプロトコルの目的のために、レゴラフェニブによる前治療が許可されています
• トリフルリジン/チピラシル（TAS-102）による前治療
• 妊娠中または授乳中の女性（授乳中の女性）、妊娠とは、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます

• 妊娠可能な女性

  • 注: 生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。
  • 注: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮> =登録/無作為化の42日前。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。

• 性的に活発な男性

  • 注: 治験中および治験薬の中止後 12 週間は非常に効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、この期間に子供をもうけるべきではありません。

• 症候性脳転移

  • 注: コルチコステロイドおよび抗てんかん療法の非存在下で無症候性である、この状態に対して以前に治療された、または治療されていない患者は許可されます。 -脳転移は、登録/無作為化の前に4週間以上安定している必要があり、画像検査（例：磁気共鳴画像法[MRI]またはコンピューター断層撮影法[CT]）は、登録/無作為化時に進行性脳転移の現在の証拠がないことを示しています

• -以前の治療=他の化学療法、低分子阻害剤（例： レゴラフェニブ）、モノクローナル抗体、免疫療法、または放射線療法

  • 注: 以前の治療によるすべての毒性は、=< グレード 1 (または =< 末梢神経障害または脱毛症の場合は =< グレード 2) でなければなりません。

• -次のいずれかを含む、心血管機能の障害または臨床的に重要な心疾患：

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）登録/無作為化の6か月前未満
  • 症候性慢性心不全（すなわち、 グレード2以上）、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の履歴または現在の証拠 登録/無作為化の6か月未満 心房細動および発作性上室性頻脈を除く
  • -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％= <登録/無作為化の28日前
• -管理されていない高血圧、収縮期血圧の持続的な上昇として定義 >= 150 mmHg または拡張期血圧 >= 100mmHg 現在の治療にもかかわらず

• -血栓塞栓性または脳血管イベントの履歴= <12週間前の登録/無作為化。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管発作、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または亜大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症

  • 注：深部静脈血栓症または肺塞栓のいずれかを有する患者 血行動態の不安定性をもたらさない 少なくとも4週間抗凝固薬の安定した用量を使用している限り、登録が許可されています
  • 注：留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります
• -急性または慢性膵炎の既知の病歴=登録/無作為化の6か月前
• -HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染の既知の陽性血清学
• クレアチンホスホキナーゼ（CPK）の上昇に関連する神経筋障害のある患者（例： 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)
• -医学的介入（免疫調節薬または免疫抑制薬または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の病歴= <登録/無作為化の12か月前
• -障害のある胃腸（GI）機能またはビニメチニブまたはパルボシクリブの吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸管吸収の減少を伴う小腸切除）研究者の意見
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）
• 軟髄膜疾患
• -治験薬の成分またはその類似体に対する既知の過敏症
• -既知の医学的、精神医学的、薬物乱用、または認知障害 患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性があります
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 治験責任医師の意見で研究要件の遵守を制限する
• -大手術を受けた患者=登録/無作為化の21日前未満、またはそのような手術の副作用から回復していない患者
• -他の併存疾患、全身性疾患、またはその他の重度の併発疾患で、治験責任医師の判断により、患者をこの研究への参加に不適切にするか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価を著しく妨げます

• -以前または同時の悪性腫瘍= < 登録/無作為化の3年前、次の例外：

  • 適切に治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん
  • 表在性膀胱がん
  • 前立腺上皮内腫瘍
  • 子宮頸部の上皮内癌

  • -他の固形腫瘍 再発の証拠なしに治癒的に治療された >= 登録/無作為化前の3年

    • 注:病歴または以前の悪性腫瘍がある場合は、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、または他のチロシンキナーゼ阻害剤療法などの他の特定の抗がん治療を受けてはなりません

• クロスオーバー除外基準：BRAF、MEK、ERK、またはCDKファミリーを標的とする薬物による以前の治療

  • 注: このプロトコルの目的のために、レゴラフェニブによる前治療が許可されています
• クロスオーバー除外基準: 妊娠中または授乳中の女性 (授乳中の女性)。妊娠は、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

• クロスオーバー除外基準: 出産の可能性のある女性

  • 注: 生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。
  • 注: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮> = 42日間の再登録。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。

• クロスオーバー除外基準: 性的に活発な男性

  • 注: 治験中および治験薬の中止後 12 週間は非常に効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、この期間に子供をもうけるべきではありません。

• クロスオーバー除外基準: 症候性脳転移

  • 注: コルチコステロイドおよび抗てんかん療法の非存在下で無症候性である、この状態に対して以前に治療された、または治療されていない患者は許可されます。 -脳転移は>= 4週間安定している必要があり、再登録時に進行性脳転移の現在の証拠がないことを示す画像（MRIまたはCTなど）

• クロスオーバー除外基準: 以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重大な心疾患:

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）再登録の6か月前未満
  • -症候性慢性心不全（すなわち、グレード2以上）、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の履歴または現在の証拠 再登録の6か月未満 心房細動および発作性上室性頻脈を除く
  • -MUGAスキャンまたは心エコー図で決定された左室駆出率（LVEF）<50％
• クロスオーバー除外基準: 現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧 >= 150 mmHg または拡張期血圧 >= 100 mmHg の持続的な上昇として定義される制御されていない高血圧

• クロスオーバー除外基準：血栓塞栓症または脳血管イベントの履歴= <再登録の12週間前。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管発作、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症

  • 注：深部静脈血栓症または肺塞栓のいずれかを有する患者 血行動態の不安定性をもたらさない 少なくとも4週間抗凝固薬の安定した用量を使用している限り、登録が許可されています
  • 注：血栓塞栓性イベント関連の患者