Binimetinib 和 Palbociclib 或 TAS-102 治疗 KRAS 和 NRAS 突变转移性或不可切除的结直肠癌患者

纳入标准：

• 转移性和/或不可切除的结直肠癌的组织学确认
• 由临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室检测的原发或转移部位肿瘤组织中 KRAS 或 NRAS（密码子 12、13、59、61、117 或 146）的记录突变
• 可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1
• 以前接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，以及一种抗 VEGF 生物疗法
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（除非另有说明，否则在注册/随机分组前 =< 14 天获得）
• 血小板计数 >= 75 x 10^9/L 未输血（除非另有说明，否则在登记/随机分组前 =< 14 天获得）
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL（除非另有说明，否则在注册/随机分组前 =< 14 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（除非另有说明，否则在注册/随机化之前获得 =< 14 天）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN； =< 5.0 x ULN 如果已知肝转移（除非另有说明，否则在注册/随机分组前 =< 14 天获得）
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min（除非另有说明，否则在注册/随机化之前获得 =< 14 天）
• 阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (B-HCG) 妊娠试验在注册/随机分组前完成 =< 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 能够吞咽胶囊，没有会妨碍患者吞咽和吸收口服药物的手术或解剖条件
• 能够并愿意提供知情的书面同意并能够遵守协议要求

• 能够并愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

  • 注：在研究的主动监测阶段（即主动治疗和观察），参与者必须愿意返回同意机构进行后续行动
• 愿意为强制性相关研究目的提供血液和组织样本
• 研究者认为患者有主动性和手段遵守方案（治疗和随访）
• 交叉纳入标准：转移性和/或不可切除的结直肠癌的组织学确认
• 交叉纳入标准：由 CLIA 认证实验室检测的原发或转移部位肿瘤组织中 KRAS 或 NRAS（密码子 12、13、59、61、117 或 146）的记录突变
• 交叉纳入标准：可测量的疾病
• 交叉纳入标准：ECOG 表现状态 (PS) 为 0 或 1
• 交叉纳入标准：之前接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，以及抗 VEGF 生物疗法
• 交叉纳入标准：ANC >= 1.5 x 10^9/L（获得 =< 28 天的重新注册，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：血小板计数 >= 75 x 10^9/L，无输血（获得 =< 28 天的重新注册，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：Hgb >= 9 g/dL（获得 =< 28 天的重新注册，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：总胆红素 =< 1.5 x ULN（获得 =< 重新注册 28 天，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：AST 和 ALT =< 2.5 x ULN； =< 5.0 x ULN 如果已知肝转移（获得 =< 28 天的重新注册，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min（获得 =< 28 天的重新注册，除非另有说明）
• 交叉纳入标准：阴性血清 β-HCG 妊娠试验完成 =< 7 天前重新注册仅适用于有生育能力的女性
• 交叉纳入标准：能够吞咽胶囊，没有会妨碍患者吞咽和吸收口服药物的手术或解剖条件
• 交叉纳入标准：能够并愿意提供知情的书面同意并能够遵守方案要求

• 交叉纳入标准：能够并愿意返回登记机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

  • 注意：在研究的主动监测阶段（即积极治疗和观察），参与者必须愿意返回同意机构进行后续行动
• 交叉纳入标准：愿意为强制性相关研究目的提供血液样本
• 交叉纳入标准：研究者认为患者有主动性和手段遵守方案（治疗和随访）

排除标准：

• 既往使用靶向 BRAF、MEK、ERK 或 CDK 家族的药物治疗

  • 注意：出于本协议的目的，允许预先使用瑞戈非尼进行治疗
• 曲氟尿苷/tipiracil (TAS-102) 之前的治疗
• 孕妇或哺乳期妇女（哺乳期妇女），其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实

• 有生育能力的妇女

  • 注意：定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们同意在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法
  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或在登记/随机化前 42 天进行过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力

• 性活跃的男性

  • 注意：除非他们同意在整个研究期间和研究药物停药后的 12 周内使用高效避孕方法，否则不应在此期间生育孩子

• 任何有症状的脑转移

  • 注意：允许以前接受过或未接受过这种情况的患者在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状。 在注册/随机化之前，脑转移必须稳定 >= 4 周，影像学（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）证明在注册/随机化时没有进行性脑转移的当前证据

• 既往治疗 =< 在使用任何其他化疗药物、小分子抑制剂（例如 瑞戈非尼）、单克隆抗体、免疫疗法或放射疗法

  • 注意：先前治疗的所有毒性必须 =< 1 级（或 =< 周围神经病变或脱发的 2 级）

• 心血管功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 注册/随机化前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或更高）、临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据<注册/随机化前 6 个月，房颤和阵发性室上性心动过速除外
  • 左心室射血分数 (LVEF) < 50%，由多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定 =< 注册/随机化前 28 天
• 不受控制的高血压，定义为收缩压持续升高 >= 150 毫米汞柱或舒张压 >= 100 毫米汞柱，尽管目前正在接受治疗

• 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 注册/随机分组前 12 周。 示例包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或次大块）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周即可入组
  • 注意：与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者可能会被纳入
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史 =< 注册/随机分组前 6 个月
• HIV（人类免疫缺陷病毒）、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性
• 患有与肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高相关的神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌营养不良症、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史 =< 注册/随机分组前 12 个月
• 研究者认为胃肠 (GI) 功能受损或疾病可能会显着改变 binimetinib 或 palbociclib 的吸收（例如，溃疡病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术导致肠道吸收减少）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）
• 软脑膜病
• 已知对研究药物或其类似物的成分过敏
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的已知医学、精神病学、药物滥用或认知障碍
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或研究者认为会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况
• 在登记/随机分组前接受过大手术 =< 21 天或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者
• 任何其他共病、全身性疾病或其他严重的并发疾病，根据研究者的判断，这些疾病会使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估

• 既往或并发恶性肿瘤 =< 注册/随机分组前 3 年，但以下情况除外：

  • 充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
  • 浅表性膀胱癌
  • 前列腺上皮内瘤
  • 宫颈原位癌

  • 其他实体瘤在注册/随机分组前已治愈且无复发证据 >= 3 年

    • 注意：如果有病史或既往恶性肿瘤，不得接受其他特定的抗癌治疗，如抗雌激素、抗雄激素或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗

• 交叉排除标准：既往使用靶向 BRAF、MEK、ERK 或 CDK 家族的药物治疗

  • 注意：出于本协议的目的，允许预先使用瑞戈非尼进行治疗
• 交叉排除标准：孕妇或哺乳期妇女（哺乳期妇女），其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测阳性证实

• 交叉排除标准：具有生育潜力的女性

  • 注意：定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们同意在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法
  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术 >= 42 天的重新登记。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力

• 交叉排除标准：性活跃的男性

  • 注意：除非他们同意在整个研究期间和研究药物停药后的 12 周内使用高效避孕方法，否则不应在此期间生育孩子

• 交叉排除标准：任何有症状的脑转移

  • 注意：允许以前接受过或未接受过这种情况的患者在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状。 脑转移必须稳定 >= 4 周，影像学（例如 MRI 或 CT）证明在重新注册时没有进展性脑转移的当前证据

• 交叉排除标准：心血管功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 重新注册前 6 个月内有急性冠脉综合征病史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或更高级别）、临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据 < 重新注册前 6 个月，房颤和阵发性室上性心动过速除外
  • 通过 MUGA 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 交叉排除标准：不受控制的高血压，定义为收缩压持续升高 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg 尽管当前治疗

• 交叉排除标准：血栓栓塞或脑血管事件史 =< 重新注册前 12 周。 示例包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周即可入组
  • 注意：患者血栓栓塞事件相关