Binimetinib en Palbociclib of TAS-102 bij de behandeling van patiënten met KRAS- en NRAS-mutante gemetastaseerde of inoperabele colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van colorectale kanker die metastatisch en/of inoperabel is
• Gedocumenteerde mutatie in KRAS of NRAS (codon 12, 13, 59, 61, 117 of 146) in tumorweefsel van primaire of metastatische locatie, getest door een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Meetbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1
• Eerder behandeld met chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan en een biologische anti-VEGF-therapie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie, tenzij anders vermeld)
• Aantal bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L zonder transfusies (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie tenzij anders aangegeven)
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie, tenzij anders aangegeven)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie, tenzij anders aangegeven)
• Aspartaattransaminase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN indien bekende levermetastasen (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie tenzij anders aangegeven)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring >= 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie, tenzij anders aangegeven)
• Negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (B-HCG) zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• In staat om capsules door te slikken zonder chirurgische of anatomische omstandigheden die de patiënt ervan zouden weerhouden orale medicatie in te slikken en op te nemen
• In staat en bereid om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten

• In staat en bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie)

  • OPMERKING: Tijdens de fase van actieve monitoring van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling en observatie) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up
• Bereid om bloed- en weefselmonsters te verstrekken voor verplichte correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Patiënt wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om het protocol (behandeling en follow-up) na te leven
• CROSSOVER-INCLUSIECRITERIA: histologische bevestiging van colorectale kanker die gemetastaseerd en/of inoperabel is
• CROSSOVER-INCLUSIECRITERIA: Gedocumenteerde mutatie in KRAS of NRAS (codon 12, 13, 59, 61, 117 of 146) in tumorweefsel van primaire of metastatische locatie, getest door een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: Meetbare ziekte
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: eerder behandeld met chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, en een biologische anti-VEGF-therapie
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: ANC >= 1,5 x 10^9/L (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders vermeld)
• CROSSOVER INCLUSIEFCRITERIA: Aantal bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L zonder transfusie (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders aangegeven)
• CROSSOVER INCLUSIEFCRITERIA: Hgb >= 9 g/dL (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders aangegeven)
• CROSSOVER INCLUSIEFCRITERIA: Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders aangegeven)
• CROSSOVER INCLUSIEFCRITERIA: AST en ALT =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN indien bekende levermetastasen (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders vermeld)
• CROSSOVER-OPNAMECRITERIA: Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring >= 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (verkregen =< 28 dagen na herregistratie tenzij anders vermeld)
• CROSSOVER-INCLUSIECRITERIA: Negatieve serum bèta-HCG-zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan herregistratie alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: In staat om capsules door te slikken zonder chirurgische of anatomische omstandigheden die de patiënt ervan zouden weerhouden orale medicatie in te slikken en op te nemen
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: In staat en bereid om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven en in staat om te voldoen aan protocolvereisten

• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: in staat en bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

  • OPMERKING: Tijdens de actieve monitoringfase van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling en observatie) moeten deelnemers bereid zijn om terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up
• CROSSOVER INCLUSIECRITERIA: Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor verplichte correlatieve onderzoeksdoeleinden
• CROSSOVER INCLUSIEFCRITERIA: De onderzoeker acht de patiënt het initiatief en de middelen om het protocol (behandeling en follow-up) na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met geneesmiddelen gericht op de BRAF-, MEK-, ERK- of CDK-familie

  • OPMERKING: Voor de toepassing van dit protocol is voorafgaande behandeling met regorafenib toegestaan
• Voorafgaande behandeling met trifluridine/tipiracil (TAS-102)
• Zwanger of zogend (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • OPMERKING: gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel
  • OPMERKING: Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of tubaligatie >= 42 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie hebben ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

• Seksueel actieve mannen

  • OPMERKING: tenzij ze ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel en in deze periode geen kind mogen verwekken

• Elke symptomatische hersenmetastase

  • OPMERKING: Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten >= 4 weken voorafgaand aan registratie/randomisatie stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij registratie/randomisatie aantoont

• Voorafgaande behandeling =< 21 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie met een andere chemotherapie, kleinmoleculaire remmer (bijv. regorafenib), monoklonaal antilichaam, immunotherapie of radiotherapie

  • OPMERKING: Alle toxiciteiten van eerdere therapie moeten =< graad 1 zijn (of =< graad 2 voor perifere neuropathie of alopecia)

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan registratie/randomisatie
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan registratie/randomisatie behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram =< 28 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie

• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan registratie/randomisatie. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

  • Opmerking: Patiënten met ofwel diepe veneuze trombose ofwel longembolie die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit, mogen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
  • Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis =< 6 maanden voorafgaand aan registratie/randomisatie
• Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinefosfokinase (CPK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) =< 12 maanden voorafgaand aan registratie/randomisatie
• Verstoorde gastro-intestinale (GI) functie of ziekte die de absorptie van binimetinib of palbociclib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie) naar de mening van de onderzoeker
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Leptomeningeale ziekte
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van onderzoeksgeneesmiddelen of de analogen ervan
• Bekende medische, psychiatrische, middelenmisbruik of cognitieve stoornis die het vermogen van de patiënt kan aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten naar de mening van de onderzoeker zouden beperken
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan =< 21 dagen voorafgaand aan registratie/randomisatie of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke procedures
• Elke andere comorbide, systemische ziekte of andere ernstige gelijktijdige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes significant zou verstoren

• Eerdere of gelijktijdige maligniteit =< 3 jaar voorafgaand aan registratie/randomisatie met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Oppervlakkige blaaskanker
  • Intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat
  • In situ carcinoom van de baarmoederhals

  • Andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende >= 3 jaar voorafgaand aan registratie/randomisatie

    • OPMERKING: als er een voorgeschiedenis of eerdere maligniteit is, mag u geen andere specifieke antikankerbehandeling krijgen, zoals anti-oestrogeen-, anti-androgeen- of andere tyrosinekinaseremmertherapie

• CROSSOVER UITSLUITINGSCRITERIA: Voorafgaande behandeling met geneesmiddel gericht op de BRAF-, MEK-, ERK- of CDK-familie

  • OPMERKING: Voor de toepassing van dit protocol is voorafgaande behandeling met regorafenib toegestaan
• CROSSOVER-UITSLUITINGSCRITERIA: Zwanger of zogend (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest

• CROSSOVER UITSLUITINGSCRITERIA: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • OPMERKING: Gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • OPMERKING: Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan >= 42 dagen na herregistratie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

• CROSSOVER UITSLUITINGSCRITERIA: Seksueel actieve mannen

  • OPMERKING: tenzij ze ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel en in deze periode geen kind mogen verwekken

• CROSSOVER UITSLUITINGSCRITERIA: elke symptomatische hersenmetastase

  • OPMERKING: Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten >= 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. MRI of CT) bij herregistratie geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen aantoont

• CROSSOVER-UITSLUITINGSCRITERIA: verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan herregistratie
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijking < 6 maanden voorafgaand aan herregistratie behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door een MUGA-scan of echocardiogram
• CROSSOVER-UITSLUITINGSCRITERIA: ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie

• CROSSOVER-UITSLUITINGSCRITERIA: Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan herregistratie. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

  • Opmerking: Patiënten met ofwel diepe veneuze trombose ofwel longembolie die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit, mogen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
  • Opmerking: patiënten met trombo-embolische voorvallen hebben betrekking op