Binimetynib i palbociclib lub TAS-102 w leczeniu pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z mutacją KRAS i NRAS

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie raka jelita grubego z przerzutami i/lub nieoperacyjnego
• Udokumentowana mutacja w KRAS lub NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 lub 146) w tkance nowotworowej z miejsca pierwotnego lub przerzutowego, zbadana przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Mierzalna choroba
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Wcześniej leczony chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie oraz terapią biologiczną anty-VEGF
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Liczba płytek >= 75 x 10^9/L bez transfuzji (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, chyba że zaznaczono inaczej)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, chyba że zaznaczono inaczej)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (oznaczona =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN; =< 5,0 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby (uzyskane =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany =< 14 dni przed rejestracją/randomizacją, chyba że zaznaczono inaczej)
• Ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-HCG) w surowicy krwi =< 7 dni przed rejestracją/randomizacją wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym
• Zdolność do połykania kapsułek bez warunków chirurgicznych lub anatomicznych, które uniemożliwiałyby pacjentowi połykanie i wchłanianie leków doustnych
• Zdolny i chętny do udzielenia świadomej pisemnej zgody i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu

• Zdolność i chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas aktywnej fazy monitorowania badania)

  • UWAGA: Podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji) uczestnicy muszą być gotowi do powrotu do instytucji wyrażającej zgodę na kontynuację
• Chęć dostarczenia próbek krwi i tkanek do obowiązkowych badań porównawczych
• Badacz uznaje, że pacjent ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Histologiczne potwierdzenie raka jelita grubego z przerzutami i/lub nieoperacyjnego
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Udokumentowana mutacja w KRAS lub NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 lub 146) w tkance nowotworowej z miejsca pierwotnego lub przerzutowego, przebadana przez laboratorium posiadające certyfikat CLIA
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Mierzalna choroba
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Stan wydajności ECOG (PS) 0 lub 1
• CROSSOVER KRYTERIA WŁĄCZENIA: Wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie oraz terapia biologiczna anty-VEGF
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVERA: ANC >= 1,5 x 10^9/L (uzyskane =< 28 dni od ponownej rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA KRZYŻOWEGO: Liczba płytek krwi >= 75 x 10^9/L bez transfuzji (uzyskana =< 28 dni od ponownej rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Hgb >= 9 g/dL (uzyskane =< 28 dni od ponownej rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA DO KRZYŻOWANYCH KRYTERIÓW: Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (otrzymana =< 28 dni od ponownej rejestracji, o ile nie zaznaczono inaczej)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA DO CROSSOVER: AST i ALT =< 2,5 x GGN; =< 5,0 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby (uzyskane =< 28 dni od ponownej rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej)
• KRYTERIA WŁĄCZENIA W KRÓTCE: Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dL LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany =< 28 dni od ponownej rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej)
• CROSSOVER KRYTERIA WŁĄCZENIA: Negatywny test ciążowy beta-HCG w surowicy wykonany =< 7 dni przed ponowną rejestracją tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• CROSSOVER KRYTERIA WŁĄCZENIA: Zdolność do połykania kapsułek bez warunków chirurgicznych lub anatomicznych, które uniemożliwiałyby pacjentowi połykanie i wchłanianie leków doustnych
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Zdolność i chęć do wyrażenia świadomej pisemnej zgody oraz zdolność do przestrzegania wymagań protokołu

• KRYTERIA WŁĄCZENIA KRZYŻOWEGO: Zdolność i chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)

  • UWAGA: Podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji) uczestnicy muszą być gotowi do powrotu do instytucji wyrażającej zgodę na kontynuację
• KRYTERIA WŁĄCZENIA CROSSOVER: Chęć dostarczenia próbek krwi do obowiązkowych badań korelacyjnych
• KRYTERIA WŁĄCZENIA KRZYŻOWEGO: Badacz uważa, że ​​pacjent ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie lekami celowanymi z rodziny BRAF, MEK, ERK lub CDK

  • UWAGA: Na potrzeby niniejszego protokołu dozwolone jest wcześniejsze leczenie regorafenibem
• Wcześniejsze leczenie triflurydyną/typiracylem (TAS-102)
• Ciężarne lub karmiące (kobiety karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG

• Kobiety w wieku rozrodczym

  • UWAGA: zdefiniowana jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku
  • UWAGA: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów >= 42 dni przed rejestracją/randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niepotencjalną do zajścia w ciążę

• Mężczyźni aktywni seksualnie

  • UWAGA: chyba że wyrażą zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez 12 tygodni po odstawieniu badanego leku i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie

• Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu

  • UWAGA: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez >= 4 tygodnie przed rejestracją/randomizacją, a obrazowanie (np. obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu w momencie rejestracji/randomizacji

• Wcześniejsze leczenie =< 21 dni przed rejestracją/randomizacją z jakąkolwiek inną chemioterapią, inhibitorem drobnocząsteczkowym (np. regorafenib), przeciwciało monoklonalne, immunoterapia lub radioterapia

  • UWAGA: Wszystkie toksyczności z wcześniejszej terapii muszą być =< stopnia 1 (lub =< stopnia 2 w przypadku neuropatii obwodowej lub łysienia)

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed rejestracją/randomizacją
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed rejestracją/randomizacją, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu =< 28 dni przed rejestracją/randomizacją
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia

• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed rejestracją/randomizacją. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna

  • Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie
  • Uwaga: pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki =< 6 miesięcy przed rejestracją/randomizacją
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub operacja) =< 12 miesięcy przed rejestracją/randomizacją
• Zaburzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmieniać wchłanianie binimetynibu lub palbocyklibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) w opinii badacza
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Choroba leptomeningalna
• Znana nadwrażliwość na składniki badanych leków lub ich analogi
• Znane zaburzenie medyczne, psychiatryczne, nadużywanie substancji psychoaktywnych lub zaburzenie poznawcze, które może upośledzać zdolność pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 21 dni przed rejestracją/randomizacją lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takich procedur
• Wszelkie inne współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór =< 3 lata przed rejestracją/randomizacją z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Powierzchowny rak pęcherza moczowego
  • Nowotwór śródnabłonkowy prostaty
  • Rak in situ szyjki macicy

  • Inne guzy lite leczone wyleczalnie bez cech nawrotu przez >= 3 lata przed rejestracją/randomizacją

    • UWAGA: W przypadku historii lub wcześniejszego nowotworu złośliwego nie wolno otrzymywać innego specyficznego leczenia przeciwnowotworowego, takiego jak leczenie antyestrogenowe, antyandrogenowe lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej

• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Wcześniejsze leczenie lekiem ukierunkowanym na rodzinę BRAF, MEK, ERK lub CDK

  • UWAGA: Na potrzeby niniejszego protokołu dozwolone jest wcześniejsze leczenie regorafenibem
• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Ciąża lub karmienie piersią (kobiety karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG

• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Kobiety w wieku rozrodczym

  • UWAGA: Zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku
  • UWAGA: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przebyli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów >= 42 dni od ponownej rejestracji. W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niepotencjalną do zajścia w ciążę

• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Mężczyźni aktywni seksualnie

  • UWAGA: chyba że wyrażą zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez 12 tygodni po odstawieniu badanego leku i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie

• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Jakiekolwiek objawowe przerzuty do mózgu

  • UWAGA: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez >= 4 tygodnie, a obrazowanie (np. MRI lub CT) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu przy ponownej rejestracji

• KRYTERIA WYKLUCZENIA CROSSOVER: Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed ponowną rejestracją
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopnia 2. lub wyższego), klinicznie istotne zaburzenia rytmu i/lub przewodzenia w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed ponowną rejestracją, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona na podstawie badania MUGA lub echokardiogramu
• CROSSOVER KRYTERIA WYKLUCZENIA: Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia

• KRYTERIA WYKLUCZENIA KRZYŻOWEGO: Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed ponowną rejestracją. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna

  • Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie
  • Uwaga: Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi odnoszą się do