Binimetinibi ja Palbociclib tai TAS-102 hoidettaessa potilaita, joilla on KRAS- ja NRAS-mutantti metastasoitunut tai leikattavissa oleva paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologinen vahvistus paksusuolen syövästä, joka on metastaattinen ja/tai ei-leikkaus
• Dokumentoitu mutaatio KRAS:ssa tai NRAS:ssa (kodoni 12, 13, 59, 61, 117 tai 146) tuumorikudoksessa primaarisesta tai metastaattisesta paikasta, testattu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa
• Mitattavissa oleva sairaus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1
• Aiemmin hoidettu fluoropyrimidiinillä, oksaliplatiinilla ja irinotekaanipohjaisella kemoterapialla ja biologisella anti-VEGF-hoidolla
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ellei toisin mainita)
• Verihiutaleiden määrä >= 75 x 10^9/l ilman verensiirtoja (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ellei toisin mainita)
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ellei toisin mainita)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ellei toisin mainita)
• Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN, jos tiedetään maksametastaaseja (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ellei toisin mainita)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistelua, ellei toisin mainita)
• Negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (B-HCG) raskaustesti = < 7 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista vain hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Pystyy nielemään kapseleita ilman kirurgisia tai anatomisia sairauksia, jotka estäisivät potilasta nielemästä ja imemästä oraalisia lääkkeitä
• Pystyy ja haluaa antaa tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen ja pystyy noudattamaan protokollavaatimuksia

• Pystyy ja haluaa palata ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)

  • HUOMAA: Tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen (eli aktiivisen hoidon ja tarkkailun) aikana osallistujien on oltava valmiita palaamaan suostumuksen antaneeseen laitokseen seurantaa varten
• Halukas toimittamaan veri- ja kudosnäytteitä pakollisiin korrelatiivisiin tutkimuksiin
• Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa protokollaa (hoito ja seuranta)
• RISKITTÄMÄN SISÄLTÖPERUSTEET: Histologinen vahvistus paksusuolen syövästä, joka on metastaattinen ja/tai ei leikattavissa
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: dokumentoitu mutaatio KRAS:ssa tai NRAS:ssa (kodoni 12, 13, 59, 61, 117 tai 146) kasvainkudoksessa primaarisesta tai metastaattisesta paikasta, testattu CLIA-sertifioidussa laboratoriossa
• RISKITTÄMÄN SISÄLTÖPERUSTEET: Mitattavissa oleva sairaus
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: Aiemmin hoidettu fluoropyrimidiinillä, oksaliplatiinilla ja irinotekaanipohjaisella kemoterapialla sekä biologisella anti-VEGF-hoidolla
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: ANC >= 1,5 x 10^9/l (saatu = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnin jälkeen, ellei toisin mainita)
• RISTOSISÄLTYMISEN KRITEERIT: Verihiutaleiden määrä >= 75 x 10^9/l ilman verensiirtoa (saatu = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnistä, ellei toisin mainita)
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: Hgb >= 9 g/dl (saanut = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnistä, ellei toisin mainita)
• RISTIN SISÄLLYSkriteerit: Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (saatu = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnistä, ellei toisin mainita)
• RISTOSISÄLTÖPERUSTEET: AST ja ALT = < 2,5 x ULN; = < 5,0 x ULN, jos tiedetään maksametastaaseja (saatu = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnistä, ellei toisin mainita)
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen (saatu = < 28 päivää uudelleenrekisteröinnistä, ellei toisin mainita)
• RISKITTÄMISKRITEERIT: Negatiivinen seerumin beeta-HCG-raskaustesti = < 7 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä vain hedelmällisessä iässä oleville naisille
• RISKITTÄMISEN SISÄLTÖPERUSTEET: Kykenee nielemään kapseleita ilman kirurgisia tai anatomisia sairauksia, jotka estäisivät potilasta nielemästä ja imemästä oraalisia lääkkeitä
• CROSSOVERIN SISÄLLYSkriteerit: Pystyy ja haluaa antaa tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen ja pystyy noudattamaan protokollavaatimuksia

• RISKITTÄMISEN SISÄLTÖPERUSTEET: Pystyy ja haluaa palata ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)

  • HUOMAA: Tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen (eli aktiivisen hoidon ja tarkkailun) aikana osallistujien on oltava valmiita palaamaan suostumuksen antaneeseen laitokseen seurantaa varten
• RISKITTÄMISEN SISÄLTÖPERUSTEET: halukas toimittamaan verinäytteitä pakollisiin korrelatiivisiin tutkimustarkoituksiin
• RISKITTÄMISEN SISÄLTÖPERUSTEET: Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa protokollaa (hoito ja seuranta)

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito BRAF-, MEK-, ERK- tai CDK-perheeseen kohdistetulla lääkkeellä

  • HUOMAUTUS: Tämän protokollan mukaisesti aikaisempi hoito regorafenibillä on sallittu
• Aiempi hoito trifluridiini/tipirasiililla (TAS-102)
• Raskaana olevat tai imettävät naiset (imettävät naiset), joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja raskauden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset

  • HUOM: määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen
  • HUOMAA: Naisten katsotaan olevan postmenopausaaleja, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio >= 42 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

• Seksuaalisesti aktiiviset urokset

  • HUOMAA: elleivät he suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana

• Mikä tahansa oireinen aivometastaasi

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tähän sairauteen tai joita ei ole hoidettu ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja >= 4 viikkoa ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista rekisteröinnin/satunnaistamisen yhteydessä.

• Aikaisempi hoito = < 21 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista millä tahansa muulla kemoterapialla, pienimolekyylisellä inhibiittorilla (esim. regorafenibi), monoklonaalinen vasta-aine, immunoterapia tai sädehoito

  • HUOMAA: Kaikkien aikaisemman hoidon toksisuuden on oltava =< asteen 1 (tai = < asteen 2 perifeerisen neuropatian tai hiustenlähtöön)

• Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, paitsi eteisvärinä ja paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella (MUGA) skannauksella tai kaikukardiogrammilla = < 28 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta

• Aiemmat tromboemboliset tai aivoverisuonitapahtumat = < 12 viikkoa ennen rekisteröintiä/satunnaistelua. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia

  • Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.
  • Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus = < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
• Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut kreatiinifosfokinaasi (CPK) (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) = < 12 kuukautta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista
• Maha-suolikanavan (GI) heikentynyt toiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa binimetinibin tai palbosiklibin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta) tutkijan mielestä
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai tämänhetkisten RVO-riskitekijöiden (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä anamneesissa)
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeiden aineosille tai sen analogeille
• Tunnettu lääketieteellinen, psykiatrinen, päihteiden väärinkäyttö tai kognitiivinen häiriö, joka voi vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimusprotokollaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tutkijan mielestä
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus = < 21 päivää ennen rekisteröintiä/satunnaistamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisten toimenpiteiden sivuvaikutuksista
• Kaikki muut samanaikaiset, systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia

• Aiempi tai samanaikainen maligniteetti = < 3 vuotta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista seuraavin poikkeuksin:

  • Riittävästi hoidettu ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
  • Pinnallinen virtsarakon syöpä
  • Eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain
  • Kohdunkaulan in situ karsinooma

  • Muut kiinteät kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ilman todisteita uusiutumisesta >= 3 vuotta ennen rekisteröintiä/satunnaistamista

    • HUOMAA: Jos sinulla on anamneesi tai aiempi pahanlaatuisuus, älä saa muuta spesifistä syövänvastaista hoitoa, kuten anti-estrogeeni-, antiandrogeeni- tai muuta tyrosiinikinaasin estäjähoitoa.

• RISKITTYMISEN POISKYTKEMINEN: Aiempi hoito BRAF-, MEK-, ERK- tai CDK-perheeseen kohdistetulla lääkkeellä

  • HUOMAUTUS: Tämän protokollan mukaisesti aikaisempi hoito regorafenibillä on sallittu
• RISKITTYMISEN POISKYTKEMINEN: Raskaana olevat tai imettävät naiset (imettävät naiset), joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä

• RISTOKILPAILUKRITEERIT: Hedelmällisessä iässä olevat naiset

  • HUOMAA: Määritelty kaikiksi naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
  • HUOMAA: Naisten katsotaan olevan postmenopausaaleja, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio >= 42 päivää uudelleenrekisteröinnin jälkeen. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

• CROSSOVERIN POISKYTKEMINEN: Seksuaalisesti aktiiviset urokset

  • HUOMAA: elleivät he suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana

• RISKITTYMISEN POISKYTKEMINEN: Mikä tahansa oireinen aivometastaasi

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tähän sairauteen tai joita ei ole hoidettu ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja >= 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. MRI tai CT) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista uudelleenrekisteröinnin yhteydessä

• RISKITTYVÄT POISKYTKEMISTERIÖT: Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen uudelleenrekisteröintiä
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (ts. asteen 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen uudelleenrekisteröintiä, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla
• RISTOKILPAILUKRITEERIT: Hallitsematon verenpainetauti, joka määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta

• RISTOKILPAILUKRITEERIT: Aiemmat tromboemboliset tai aivoverisuonitapahtumat = < 12 viikkoa ennen uudelleenrekisteröintiä. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia

  • Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.
  • Huomautus: Potilaat, joilla on tromboembolisia tapahtumia, liittyvät