Binimetinibe e Palbociclibe ou TAS-102 no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático ou irressecável mutante KRAS e NRAS

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de câncer colorretal metastático e/ou irressecável
• Mutação documentada em KRAS ou NRAS (códon 12, 13, 59, 61, 117 ou 146) em tecido tumoral de local primário ou metastático, testado por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• doença mensurável
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Anteriormente tratado com quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano e uma terapia biológica anti-VEGF
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L sem transfusões (obtida =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN; =< 5,0 x LSN se metástases hepáticas conhecidas (obtidas =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 14 dias antes do registro/randomização, salvo indicação em contrário)
• Teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (B-HCG) feito = < 7 dias antes do registro/randomização apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Capaz de engolir cápsulas sem condições cirúrgicas ou anatômicas que impeçam o paciente de engolir e absorver medicamentos orais
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e capaz de cumprir os requisitos do protocolo

• Capaz e disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

  • OBSERVAÇÃO: Durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento e observação ativos), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição de consentimento para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de sangue e tecido para fins de pesquisa correlativa obrigatória
• O paciente é considerado pelo investigador como tendo a iniciativa e meios para cumprir o protocolo (tratamento e acompanhamento)
• CRITÉRIO DE INCLUSÃO CROSSOVER: confirmação histológica de câncer colorretal metastático e/ou irressecável
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Mutação documentada em KRAS ou NRAS (códon 12, 13, 59, 61, 117 ou 146) em tecido tumoral de local primário ou metastático, testado por um laboratório certificado pela CLIA
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Doença mensurável
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE CROSSOVER: Status de desempenho ECOG (PS) de 0 ou 1
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Tratamento prévio com quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano e terapia biológica anti-VEGF
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: ANC >= 1,5 x 10^9/L (obtido =< 28 dias de novo registro, salvo indicação em contrário)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L sem transfusão (obtido =< 28 dias de novo registro, salvo indicação em contrário)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Hgb >= 9 g/dL (obtido =< 28 dias de novo registro, salvo indicação em contrário)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: bilirrubina total =< 1,5 x ULN (obtido =< 28 dias de novo registro, salvo indicação em contrário)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: AST e ALT =< 2,5 x LSN; =< 5,0 x ULN se metástases hepáticas conhecidas (obtido =< 28 dias de novo registro, a menos que indicado de outra forma)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 28 dias de novo registro, salvo indicação em contrário)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: teste de gravidez beta-HCG sérico negativo feito = < 7 dias antes do novo registro apenas para mulheres com potencial para engravidar
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Capaz de engolir cápsulas sem condições cirúrgicas ou anatômicas que impeçam o paciente de engolir e absorver medicamentos orais
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e capaz de cumprir os requisitos do protocolo

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO CROSSOVER: capaz e disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

  • OBSERVAÇÃO: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento e observação ativos), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição de consentimento para acompanhamento
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa obrigatória
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CROSSOVER: O paciente é considerado pelo investigador como tendo a iniciativa e meios para cumprir o protocolo (tratamento e acompanhamento)

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com medicamentos direcionados à família BRAF, MEK, ERK ou CDK

  • NOTA: Para efeitos deste protocolo, é permitido o tratamento prévio com regorafenib
• Tratamento prévio com trifluridina/tipiracil (TAS-102)
• Grávida ou lactante (mulheres lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo

• Mulheres com potencial para engravidar

  • NOTA: definido como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo
  • NOTA: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura >= 42 dias antes do registro/randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

• Homens sexualmente ativos

  • NOTA: a menos que eles concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo e não devam ser pais de uma criança neste período

• Qualquer metástase cerebral sintomática

  • NOTA: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por >= 4 semanas antes do registro/randomização, com imagem (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas no registro/randomização

• Tratamento anterior = < 21 dias antes do registro/randomização com qualquer outra quimioterapia, inibidor de moléculas pequenas (p. regorafenibe), anticorpo monoclonal, imunoterapia ou radioterapia

  • NOTA: Todas as toxicidades da terapia anterior devem ser =< grau 1 (ou =< grau 2 para neuropatia periférica ou alopecia)

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes do registro/randomização
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes do registro/randomização, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma = < 28 dias antes do registro/randomização
• Hipertensão não controlada, definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100mmHg apesar da terapia atual

• História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes do registro/randomização. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar

  • Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas
  • Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica = < 6 meses antes do registro/randomização
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina fosfoquinase (CPK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• História de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) = < 12 meses antes do registro/randomização
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de binimetinibe ou palbociclibe (por exemplo, doença ulcerativa, vômito descontrolado, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) na opinião do investigador
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• doença leptomeníngea
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes dos medicamentos do estudo ou seus análogos
• Transtorno médico, psiquiátrico, de abuso de substâncias ou cognitivo conhecido que pode comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo na opinião do investigador
• Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte = < 21 dias antes do registro/randomização ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tais procedimentos
• Qualquer outra doença sistêmica co-mórbida ou outra doença concomitante grave que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interferiria significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos

• Malignidade anterior ou concomitante = < 3 anos antes do registro/randomização com as seguintes exceções:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado
  • Câncer de bexiga superficial
  • Neoplasia intraepitelial da próstata
  • Carcinoma in situ do colo do útero

  • Outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por >= 3 anos antes do registro/randomização

    • OBSERVAÇÃO: Se houver histórico ou malignidade anterior, não deve estar recebendo outro tratamento anti-câncer específico, como antiestrogênio, antiandrogênio ou outra terapia com inibidor de tirosina quinase

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: tratamento prévio com drogas direcionadas à família BRAF, MEK, ERK ou CDK

  • NOTA: Para efeitos deste protocolo, é permitido o tratamento prévio com regorafenib
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: Grávidas ou lactantes (mulheres lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo

• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO CRUZADO: Mulheres com potencial para engravidar

  • NOTA: Definido como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo
  • NOTA: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura >= 42 dias de novo registro. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: Homens sexualmente ativos

  • NOTA: a menos que eles concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo e não devam ser pais de uma criança neste período

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: Qualquer metástase cerebral sintomática

  • NOTA: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por >= 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética ou tomografia computadorizada) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas no novo registro

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes do novo registro
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (ou seja, grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes do novo registro, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO CRUZADO: hipertensão não controlada, definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar da terapia atual

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CROSSOVER: História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes do novo registro. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar

  • Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas
  • Nota: Pacientes com eventos tromboembólicos relatam