KRAS 및 NRAS 돌연변이 전이성 또는 절제불가능한 대장암 환자 치료에서 비니메티닙 및 팔보시클립 또는 TAS-102

포함 기준:

• 전이성 및/또는 절제 불가능한 대장암의 조직학적 확인
• CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 테스트한 원발성 또는 전이성 종양 조직의 KRAS 또는 NRAS(코돈 12, 13, 59, 61, 117 또는 146)에서 문서화된 돌연변이
• 측정 가능한 질병
• 0 또는 1의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS)
• 이전에 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 기반 화학 요법 및 항-VEGF 생물학적 요법으로 치료
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L(달리 명시되지 않는 한 획득 =< 등록/무작위화 14일 전)
• 혈소판 수 >= 수혈 없이 75 x 10^9/L(달리 명시되지 않는 한 획득 =< 등록/무작위화 14일 전)
• 헤모글로빈(Hgb) >= 9g/dL(달리 명시되지 않는 한 획득 =< 등록/무작위화 14일 전)
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한(ULN)(달리 명시되지 않는 한 획득 = < 등록/무작위화 14일 전)
• 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) = < 2.5 x ULN; =< 5.0 x 알려진 간 전이인 경우 ULN(달리 명시되지 않는 한 =< 등록/무작위화 14일 전에 획득)
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 mg/dL 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 >= 50 mL/min(얻음 = 달리 명시되지 않는 한 < 등록/무작위화 14일 전)
• 음성 혈청 베타-인간 융모성 성선자극호르몬(B-HCG) 임신 검사 수행 = 등록 전 7일 미만/가임 여성에 한해 무작위 배정
• 환자가 경구 약물을 삼키고 흡수하는 것을 방해하는 외과적 또는 해부학적 조건 없이 캡슐을 삼킬 수 있음
• 정보에 입각한 서면 동의를 제공할 수 있고 의향이 있으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.

• 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 수 있고 의향이 있음(연구의 활성 모니터링 단계 동안)

  • 참고: 연구의 활성 모니터링 단계(즉, 활성 치료 및 관찰) 동안 참가자는 후속 조치를 위해 동의한 기관으로 돌아갈 의사가 있어야 합니다.
• 필수 상관 연구 목적으로 혈액 및 조직 샘플을 기꺼이 제공합니다.
• 연구자는 환자가 계획서(치료 및 후속 조치)를 준수할 주도권과 수단을 가지고 있다고 간주합니다.
• 교차 포함 기준: 전이성 및/또는 절제 불가능한 결장직장암의 조직학적 확인
• 교차 포함 기준: 원발 또는 전이 부위의 종양 조직에서 KRAS 또는 NRAS(코돈 12, 13, 59, 61, 117 또는 146)의 문서화된 돌연변이, CLIA 인증 실험실에서 테스트
• 교차 포함 기준: 측정 가능한 질병
• 교차 포함 기준: 0 또는 1의 ECOG 수행 상태(PS)
• 교차 포함 기준: 이전에 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 기반 화학요법 및 항-VEGF 생물학적 요법으로 치료받은 적이 있는 사람
• 크로스오버 포함 기준: ANC >= 1.5 x 10^9/L(구함 = 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 미만)
• 교차 포함 기준: 수혈 없이 혈소판 수 >= 75 x 10^9/L(획득 =< 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 후)
• 교차 포함 기준: Hgb >= 9g/dL(획득 =< 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 후)
• 교차 포함 기준: 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN(획득 = 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 미만)
• 교차 포함 기준: AST 및 ALT =< 2.5 x ULN; =< 5.0 x 알려진 간 전이의 경우 ULN(구함 = < 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 후)
• 교차 포함 기준: 혈청 크레아티닌 =< 1.5 mg/dL 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 >= 50 mL/min(구함 = < 달리 명시되지 않는 한 재등록 28일 후)
• 교차 포함 기준: 수행된 음성 혈청 베타-HCG 임신 테스트 = < 가임 여성의 경우에만 재등록 7일 전
• 교차 포함 기준: 환자가 경구 약물을 삼키고 흡수하는 것을 방해하는 외과적 또는 해부학적 조건 없이 캡슐을 삼킬 수 있음
• 교차 포함 기준: 정보에 입각한 서면 동의를 제공할 수 있고 제공할 의향이 있으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.

• 교차 포함 기준: 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 수 있고 의향이 있습니다(연구의 활성 모니터링 단계 동안).

  • 참고: 연구의 활성 모니터링 단계(즉, 적극적인 치료 및 관찰) 동안 참가자는 후속 조치를 위해 동의한 기관으로 돌아갈 의사가 있어야 합니다.
• 교차 포함 기준: 필수 상관 연구 목적을 위해 혈액 샘플을 기꺼이 제공합니다.
• 교차 포함 기준: 시험자는 환자가 계획서(치료 및 후속 조치)를 준수할 주도권과 수단을 가지고 있다고 간주합니다.

제외 기준:

• BRAF, MEK, ERK 또는 CDK 계열을 표적으로 하는 약물로 사전 치료

  • 참고: 이 프로토콜의 목적을 위해 regorafenib을 사용한 사전 치료가 허용됩니다.
• 트리플루리딘/티피라실(TAS-102)로 사전 치료
• 임신 또는 수유부(수유 중인 여성), 여기서 임신은 임신 후 여성의 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임신 종료까지

• 가임 여성

  • 참고: 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 8주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의됩니다.
  • 참고: 여성은 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 등록/무작위화 전 >= 42일에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음) 또는 난관 결찰술을 받은 적이 있습니다. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에만 임신 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.

• 성적으로 활동적인 남성

  • 참고: 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 12주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 하는 경우가 아닌 한

• 모든 증상이 있는 뇌 전이

  • 참고: 코르티코스테로이드 및 항간질 요법 없이 무증상인 이 상태에 대해 이전에 치료를 받았거나 치료를 받지 않은 환자는 허용됩니다. 뇌 전이는 등록/무작위화 이전에 >= 4주 동안 안정적이어야 하며 영상(예: 자기공명영상[MRI] 또는 컴퓨터 단층촬영[CT])에서 등록/무작위화 시 진행성 뇌 전이의 현재 증거가 없음을 입증해야 합니다.

• 이전 치료 = 등록/다른 화학요법, 소분자 억제제(예: regorafenib), 단클론 항체, 면역 요법 또는 방사선 요법

  • 참고: 이전 요법의 모든 독성은 =< 1등급(또는 말초 신경병증 또는 탈모증의 경우 =< 2등급)이어야 합니다.

• 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심혈관 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

  • 등록/무작위화 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력
  • 증상이 있는 만성 심부전(즉, 등급 2 이상), 심방세동 및 발작성 상심실성 빈맥을 제외하고 등록/무작위화 전 6개월 미만의 임상적으로 유의한 심장 부정맥 및/또는 전도 이상의 병력 또는 현재 증거
  • 좌심실 박출률(LVEF) < MUGA(Multigated Acquisition) 스캔 또는 심초음파에 의해 결정된 < 50% = < 등록/무작위화 28일 전
• 현재 치료에도 불구하고 수축기 혈압 >= 150mmHg 또는 이완기 혈압 >= 100mmHg의 지속적인 상승으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압

• 혈전색전증 또는 뇌혈관 사건의 병력 = < 등록/무작위화 12주 전. 예를 들면 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈역학적으로 중요한(즉, 거대 또는 준대형) 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증

  • 참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있는 환자는 최소 4주 동안 안정적인 항응고제 용량을 유지하는 한 등록이 허용됩니다.
  • 참고: 유치 카테터 또는 기타 시술과 관련된 혈전색전증이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
• 급성 또는 만성 췌장염의 알려진 병력 =< 등록/무작위화 6개월 전
• HIV(인간 면역결핍 바이러스), 활동성 B형 간염 및/또는 활동성 C형 간염 감염에 대해 알려진 양성 혈청학
• 크레아틴 포스포키나제(CPK) 상승과 관련된 신경근 장애가 있는 환자(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축)
• 의학적 개입(면역 조절 또는 면역 억제 약물 또는 수술)이 필요한 만성 염증성 장 질환 또는 크론병의 병력 =< 등록/무작위화 12개월 전
• 연구자의 의견에 따라 비니메티닙 또는 팔보시클립의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 질병(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 구토, 흡수장애 증후군, 장 흡수 감소를 동반한 소장 절제술)
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력 또는 현재 증거 또는 RVO에 대한 현재 위험 인자(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 과다점도 또는 응고과다 증후군의 병력)
• 연수막 질환
• 연구 약물 또는 그 유사체의 성분에 대해 알려진 과민증
• 환자 정보를 이해하고, 정보에 입각한 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 알려진 의학적, 정신과적, 약물 남용 또는 인지 장애
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구자의 의견에 따라 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 등록/무작위화 21일 이전에 대수술을 받았거나 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 환자
• 연구자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들거나 처방된 요법의 안전성 및 독성에 대한 적절한 평가를 크게 방해할 수 있는 다른 동반이환, 전신 질환 또는 기타 심각한 동시 질환

• 이전 또는 동시 악성 종양 = 다음 예외를 제외하고 등록/무작위화 전 3년 미만:

  • 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종
  • 표피 성 방광암
  • 전립선 상피내 신생물
  • 자궁경부의 원위치 암종

  • 등록/무작위화 전 >= 3년 동안 재발의 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양

    • 참고: 병력 또는 이전 악성 종양이 있는 경우 항에스트로겐, 항안드로겐 또는 기타 티로신 키나아제 억제제 요법과 같은 다른 특정 항암 치료를 받고 있지 않아야 합니다.

• 교차 배제 기준: BRAF, MEK, ERK 또는 CDK 계열을 표적으로 하는 약물로 사전 치료

  • 참고: 이 프로토콜의 목적을 위해 regorafenib을 사용한 사전 치료가 허용됩니다.
• 크로스오버 제외 기준: 임신 또는 수유부(수유 중인 여성), 여기서 임신은 임신 후 여성의 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임신 종료까지

• 크로스오버 제외 기준: 가임 여성

  • 참고: 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 8주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의됩니다.
  • 참고: 여성은 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰 >= 재등록 42일을 받았습니다. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에만 임신 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.

• 크로스오버 제외 기준: 성적으로 활동적인 남성

  • 참고: 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 12주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 하는 경우가 아닌 한

• 교차 배제 기준: 증상이 있는 모든 뇌 전이

  • 참고: 코르티코스테로이드 및 항간질 요법 없이 무증상인 이 상태에 대해 이전에 치료를 받았거나 치료를 받지 않은 환자는 허용됩니다. 뇌 전이는 >= 4주 동안 안정적이어야 하며 영상(예: MRI 또는 ​​CT)에서 재등록 시 진행성 뇌 전이의 현재 증거가 없음을 입증해야 합니다.

• 교차 제외 기준: 다음 중 하나를 포함하여 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

  • 재등록 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력
  • 증상이 있는 만성 심부전(즉, 등급 2 이상), 심방 세동 및 발작성 상심실성 빈맥을 제외하고 재등록 전 < 6개월 이전에 임상적으로 유의한 심장 부정맥 및/또는 전도 이상의 병력 또는 현재 증거
  • MUGA 스캔 또는 심초음파로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
• 교차 배제 기준: 현재 치료에도 불구하고 수축기 혈압 >= 150 mmHg 또는 이완기 혈압 >= 100 mmHg의 지속적인 상승으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압

• 교차 배제 기준: 혈전색전증 또는 뇌혈관 사건의 병력 = < 재등록 전 12주. 예를 들면 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈역학적으로 중요한(즉, 대량 또는 준거대) 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증

  • 참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있는 환자는 최소 4주 동안 안정적인 항응고제 용량을 유지하는 한 등록이 허용됩니다.
  • 참고: 혈전색전증이 있는 환자는 다음과 관련됩니다.