Биниметиниб и палбоциклиб или TAS-102 в лечении пациентов с метастатическим или неоперабельным колоректальным раком с мутациями KRAS и NRAS

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение метастатического и/или нерезектабельного колоректального рака.
• Документально подтвержденная мутация в KRAS или NRAS (кодон 12, 13, 59, 61, 117 или 146) в опухолевой ткани из первичной или метастатической локализации, проверенная лабораторией, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
• Измеримое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Ранее лечились химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также биологической терапией против VEGF.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (получено =< 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л без переливаний (получено =< 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (получено =< 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН; =< 5,0 x ВГН, если известны метастазы в печень (получено =< 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено =< 14 дней до регистрации/рандомизации, если не указано иное)
• Отрицательный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (В-ХГЧ) в сыворотке, проведенный =< 7 дней до регистрации/рандомизации только для женщин детородного возраста
• Способность проглатывать капсулы без хирургических или анатомических особенностей, препятствующих проглатыванию и всасыванию пероральных препаратов.
• Способны и готовы предоставить информированное письменное согласие и способны соблюдать требования протокола

• Способен и желает вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить образцы крови и тканей для обязательных корреляционных исследований
• Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения протокола (лечение и последующее наблюдение).
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Гистологическое подтверждение метастатического и/или нерезектабельного колоректального рака.
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ КРОССОВЕРА: Документально подтвержденная мутация в KRAS или NRAS (кодон 12, 13, 59, 61, 117 или 146) в опухолевой ткани из первичного или метастатического очага, протестированная лабораторией, сертифицированной CLIA.
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ КРОССОВЕРА: Измеримое заболевание
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ КРОССОВЕРА: статус производительности ECOG (PS) 0 или 1
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Предыдущее лечение химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана и биологической терапией против VEGF
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: ANC> = 1,5 x 10 ^ 9 / л (получено = < 28 дней повторной регистрации, если не указано иное)
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л без переливания (получено =<28 дней перерегистрации, если не указано иное)
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: Hgb >= 9 г/дл (получено =<28 дней повторной регистрации, если не указано иное)
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Общий билирубин = < 1,5 x ULN (получено = < 28 дней повторной регистрации, если не указано иное).
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: АСТ и АЛТ = < 2,5 x ВГН; =< 5,0 x ВГН, если известны метастазы в печень (получено =<28 дней повторной регистрации, если не указано иное)
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено = <28 дней повторной регистрации, если не указано иное).
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Отрицательный тест на беременность на бета-ХГЧ в сыворотке, проведенный =< 7 дней до перерегистрации, только для женщин детородного возраста
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: Способность глотать капсулы без хирургических или анатомических особенностей, которые препятствовали бы проглатыванию и абсорбции пероральных препаратов пациентом.
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Способность и желание предоставить информированное письменное согласие и способность соблюдать требования протокола

• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Способность и желание вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• КРИТЕРИИ ПЕРЕХОДНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Готовность предоставить образцы крови для обязательных коррелятивных исследовательских целей.
• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ВКЛЮЧЕНИЯ: Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения протокола (лечение и последующее наблюдение).

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение препаратами, нацеленными на семейство BRAF, MEK, ERK или CDK.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей настоящего протокола допускается предварительное лечение регорафенибом.
• Предшествующее лечение трифлуридином/типирацилом (TAS-102)
• Беременные или кормящие (кормящие женщины), где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ

• Женщины детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ: определяется как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не согласятся использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб >= 42 дня до регистрации/рандомизации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала.

• Сексуально активные мужчины

  • ПРИМЕЧАНИЕ: если они не согласятся использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после прекращения приема исследуемого препарата и не должны иметь ребенка в этот период.

• Любые симптоматические метастазы в головной мозг

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, которые не имеют симптомов при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение >= 4 недель до регистрации/рандомизации, с визуализацией (например, магнитно-резонансной томографией [МРТ] или компьютерной томографией [КТ]), демонстрирующей отсутствие текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при регистрации/рандомизации

• Предшествующее лечение = < 21 дня до регистрации/рандомизации с любой другой химиотерапией, низкомолекулярным ингибитором (например, регорафениб), моноклональные антитела, иммунотерапия или лучевая терапия

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Все проявления токсичности от предшествующей терапии должны быть =< степени 1 (или =< степени 2 для периферической невропатии или алопеции).

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до регистрации/рандомизации
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости < 6 месяцев до регистрации/рандомизации, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы = < 28 дней до регистрации/рандомизации
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.

• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до регистрации/рандомизации. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия

  • Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
  • Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита = < 6 месяцев до регистрации/рандомизации
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) = < 12 месяцев до регистрации/рандомизации
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание, которое может значительно изменить абсорбцию биниметиниба или палбоциклиба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции) по мнению исследователя.
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• Лептоменингиальная болезнь
• Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов или их аналогам.
• Известное медицинское, психиатрическое, злоупотребление психоактивными веществами или когнитивное расстройство, которое может поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 21 дня до регистрации/рандомизации или не оправившиеся от побочных эффектов таких процедур.
• Любое другое сопутствующее, системное заболевание или другое тяжелое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.

• Предшествующее или одновременное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации/рандомизации со следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
  • Поверхностный рак мочевого пузыря
  • Интраэпителиальное новообразование предстательной железы
  • In situ карцинома шейки матки

  • Другие солидные опухоли, леченные без признаков рецидива в течение >= 3 лет до регистрации/рандомизации

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе или ранее были злокачественные новообразования, не следует получать другое специфическое противораковое лечение, такое как антиэстрогенная, антиандрогенная терапия или терапия другими ингибиторами тирозинкиназы.

• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ИСКЛЮЧЕНИЯ: Предшествующее лечение препаратами, нацеленными на семейство BRAF, MEK, ERK или CDK.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей настоящего протокола допускается предварительное лечение регорафенибом.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КРОССОВЕРА: Беременные или кормящие (кормящие женщины), где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ

• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: Женщины детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб >= 42 дней после перерегистрации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КРОССОВЕРА: сексуально активные мужчины.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: если они не согласятся использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после прекращения приема исследуемого препарата и не должны иметь ребенка в этот период.

• КРИТЕРИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО ИСКЛЮЧЕНИЯ: Любые симптоматические метастазы в головной мозг.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, которые не имеют симптомов при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение >= 4 недель, при этом визуализация (например, МРТ или КТ) не должна свидетельствовать о прогрессирующих метастазах в головной мозг при повторной регистрации.

• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до перерегистрации
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (например, 2 степени или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости < 6 месяцев до перерегистрации, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.

• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до перерегистрации. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия

  • Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
  • Примечание. Пациенты с тромбоэмболическими