Binimetinib y palbociclib o TAS-102 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal no resecable o metastásico mutante KRAS y NRAS

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de cáncer colorrectal metastásico y/o irresecable
• Mutación documentada en KRAS o NRAS (codón 12, 13, 59, 61, 117 o 146) en tejido tumoral del sitio primario o metastásico, analizada por un laboratorio certificado por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA)
• enfermedad medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Previamente tratado con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y una terapia biológica anti-VEGF
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (obtenido = < 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L sin transfusiones (obtenido =< 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (obtenida =< 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN; =< 5,0 x ULN si se conocen metástasis hepáticas (obtenidas =< 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del registro/aleatorización a menos que se indique lo contrario)
• Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta-humana (B-HCG) negativa realizada = < 7 días antes del registro/aleatorización solo para mujeres en edad fértil
• Capaz de tragar cápsulas sin condiciones quirúrgicas o anatómicas que impidan que el paciente trague y absorba medicamentos orales
• Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con el requisito del protocolo

• Capaz y dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

  • NOTA: Durante la fase de monitoreo activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y observación), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre y tejido para fines obligatorios de investigación correlativa
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Confirmación histológica de cáncer colorrectal que es metastásico y/o irresecable
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADA: mutación documentada en KRAS o NRAS (codón 12, 13, 59, 61, 117 o 146) en tejido tumoral del sitio primario o metastásico, analizada por un laboratorio certificado por CLIA
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Enfermedad medible
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: estado funcional (PS) ECOG de 0 o 1
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y una terapia biológica anti-VEGF
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: ANC >= 1.5 x 10^9/L (obtenido = < 28 días de reinscripción a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L sin transfusión (obtenido = < 28 días de reinscripción a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Hgb >= 9 g/dL (obtenido =< 28 días de reinscripción a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (obtenido =< 28 días de reinscripción a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: AST y ALT =< 2,5 x LSN; =< 5,0 x LSN si se conocen metástasis hepáticas (obtenidas =< 28 días después del nuevo registro, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: creatinina sérica = < 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida = < 28 días después del nuevo registro, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: prueba de embarazo de beta-HCG en suero negativa realizada = < 7 días antes de la reinscripción solo para mujeres en edad fértil
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Capaz de tragar cápsulas sin condiciones quirúrgicas o anatómicas que impidan que el paciente trague y absorba medicamentos orales
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Capaz y dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)

  • NOTA: Durante la fase de Monitoreo activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y observación), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines obligatorios de investigación correlativa
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRUZADOS: El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con fármacos dirigidos a la familia BRAF, MEK, ERK o CDK

  • NOTA: A los efectos de este protocolo, se permite el tratamiento previo con regorafenib
• Tratamiento previo con trifluridina/tipiracilo (TAS-102)
• Embarazadas o lactantes (mujeres lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva

• Mujeres en edad fértil

  • NOTA: definido como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante las 8 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
  • NOTA: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas >= 42 días antes del registro/aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

• Varones sexualmente activos

  • NOTA: a menos que acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio y no deben engendrar un hijo en este período

• Cualquier metástasis cerebral sintomática

  • NOTA: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante >= 4 semanas antes del registro/aleatorización, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el registro/aleatorización

• Tratamiento previo =< 21 días antes del registro/aleatorización con cualquier otra quimioterapia, inhibidor de molécula pequeña (p. regorafenib), anticuerpo monoclonal, inmunoterapia o radioterapia

  • NOTA: Todas las toxicidades de la terapia previa deben ser =< grado 1 (o =< grado 2 para neuropatía periférica o alopecia)

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del registro/aleatorización
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción < 6 meses antes del registro/aleatorización excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50 % según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma = < 28 días antes del registro/aleatorización
• Hipertensión no controlada, definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar del tratamiento actual

• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes del registro/aleatorización. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

  • Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
  • Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica = < 6 meses antes del registro/aleatorización
• Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatina fosfoquinasa elevada (CPK) (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) = < 12 meses antes del registro/aleatorización
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de binimetinib o palbociclib (p. ej., enfermedad ulcerosa, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal) en opinión del investigador
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Enfermedad leptomeníngea
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos del estudio o sus análogos
• Trastorno médico, psiquiátrico, de abuso de sustancias o cognitivo conocido que puede comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión del investigador.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 21 días antes del registro/aleatorización o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos procedimientos
• Cualquier otra enfermedad sistémica comórbida u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

• Neoplasia maligna previa o concurrente = < 3 años antes del registro/aleatorización con las siguientes excepciones:

  • Carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
  • Cáncer de vejiga superficial
  • Neoplasia intraepitelial de próstata
  • Carcinoma in situ del cuello uterino

  • Otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de recurrencia durante >= 3 años antes del registro/aleatorización

    • NOTA: Si hay antecedentes o neoplasias malignas previas, no debe recibir otro tratamiento anticancerígeno específico, como antiestrógenos, antiandrógenos u otra terapia con inhibidores de la tirosina quinasa.

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Tratamiento previo con fármacos dirigidos a la familia BRAF, MEK, ERK o CDK

  • NOTA: A los efectos de este protocolo, se permite el tratamiento previo con regorafenib
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Embarazadas o lactantes (mujeres lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Mujeres en edad fértil

  • NOTA: Definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante las 8 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
  • NOTA: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas >= 42 días desde la reinscripción. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CRUZAMIENTO: Varones sexualmente activos

  • NOTA: a menos que acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio y no deben engendrar un hijo en este período

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Cualquier metástasis cerebral sintomática

  • NOTA: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante >= 4 semanas, con imágenes (p. ej., resonancia magnética o tomografía computarizada) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el nuevo registro

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la reinscripción
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción < 6 meses antes de volver a registrarse, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50% según lo determinado por una exploración MUGA o un ecocardiograma
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Hipertensión no controlada, definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar de la terapia actual

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRUZADOS: Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes de la reinscripción. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

  • Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
  • Nota: Los pacientes con eventos tromboembólicos se relacionan