Binimetinib et Palbociclib ou TAS-102 dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou non résécable mutant KRAS et NRAS

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique d'un cancer colorectal métastatique et/ou non résécable
• Mutation documentée de KRAS ou NRAS (codon 12, 13, 59, 61, 117 ou 146) dans le tissu tumoral du site primaire ou métastatique, testée par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Maladie mesurable
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Précédemment traité par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, et une thérapie biologique anti-VEGF
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement/randomisation sauf indication contraire)
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L sans transfusions (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement/randomisation sauf indication contraire)
• Hémoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (obtenu =< 14 jours avant l'inscription/randomisation sauf indication contraire)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 14 jours avant l'enregistrement/la randomisation, sauf indication contraire)
• Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN ; =< 5,0 x LSN si métastases hépatiques connues (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement/randomisation sauf indication contraire)
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement/la randomisation, sauf indication contraire)
• Test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (B-HCG) négatif = < 7 jours avant l'enregistrement/randomisation pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Capable d'avaler des gélules sans conditions chirurgicales ou anatomiques qui empêcheraient le patient d'avaler et d'absorber des médicaments oraux
• Capable et disposé à fournir un consentement écrit éclairé et capable de se conformer aux exigences du protocole

• Capable et désireux de retourner à l'établissement d'inscription pour le suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

  • REMARQUE : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif et l'observation), les participants doivent être disposés à retourner à l'établissement consentant pour un suivi
• Disposé à fournir des échantillons de sang et de tissus à des fins de recherche corrélative obligatoire
• Le patient est réputé par l'investigateur avoir l'initiative et les moyens de se conformer au protocole (traitement et suivi)
• CRITÈRES D'INCLUSION CROISÉS : Confirmation histologique d'un cancer colorectal métastatique et/ou non résécable
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Mutation documentée dans KRAS ou NRAS (codon 12, 13, 59, 61, 117 ou 146) dans le tissu tumoral du site primaire ou métastatique, testée par un laboratoire certifié CLIA
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Maladie mesurable
• CRITÈRES D'INCLUSION CROSSOVER : Statut de performance ECOG (PS) de 0 ou 1
• CRITÈRES D'INCLUSION CROISÉE : Traitement antérieur par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, et une thérapie biologique anti-VEGF
• CRITERES D'INCLUSION CROSSOVER : ANC >= 1,5 x 10^9/L (obtenu =< 28 jours de réinscription sauf indication contraire)
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L sans transfusion (obtenu =< 28 jours de réenregistrement sauf indication contraire)
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Hgb >= 9 g/dL (obtenu =< 28 jours de réinscription sauf indication contraire)
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (obtenue = < 28 jours de réinscription sauf indication contraire)
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : AST et ALT = < 2,5 x LSN ; =< 5,0 x LSN si métastases hépatiques connues (obtenu =< 28 jours après réenregistrement sauf indication contraire)
• CRITÈRES D'INCLUSION CROISÉE : Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault (obtenue =< 28 jours de réenregistrement sauf indication contraire)
• CRITERES D'INCLUSION CROISEE : Test de grossesse bêta-HCG sérique négatif effectué = < 7 jours avant la réinscription pour les femmes en âge de procréer uniquement
• CRITÈRES D'INCLUSION CROISÉE : Capable d'avaler des gélules sans conditions chirurgicales ou anatomiques qui empêcheraient le patient d'avaler et d'absorber des médicaments oraux
• CRITÈRES D'INCLUSION CROSSOVER : Capable et désireux de fournir un consentement écrit éclairé et capable de se conformer aux exigences du protocole

• CRITÈRES D'INCLUSION CROSSOVER : Capable et désireux de retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

  • REMARQUE : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif et l'observation), les participants doivent être disposés à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi.
• CRITÈRES D'INCLUSION CROSSOVER : Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative obligatoire
• CRITÈRES D'INCLUSION CROSSOVER : Le patient est considéré par l'investigateur comme ayant l'initiative et les moyens d'être conforme au protocole (traitement et suivi)

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un médicament ciblant la famille BRAF, MEK, ERK ou CDK

  • REMARQUE : Aux fins de ce protocole, un traitement préalable avec le régorafenib est autorisé
• Traitement antérieur par trifluridine/tipiracil (TAS-102)
• Enceinte ou allaitante (femmes allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif

• Femmes en âge de procréer

  • REMARQUE : défini comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
  • REMARQUE : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes >= 42 jours avant l'enregistrement/la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

• Hommes sexuellement actifs

  • REMARQUE : à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude et qu'ils ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période

• Toute métastase cérébrale symptomatique

  • REMARQUE : les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant> = 4 semaines avant l'enregistrement/la randomisation, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors de l'enregistrement/randomisation

• Traitement antérieur = < 21 jours avant l'enregistrement/la randomisation avec toute autre chimiothérapie, inhibiteur à petite molécule (par ex. régorafénib), anticorps monoclonal, immunothérapie ou radiothérapie

  • REMARQUE : Toutes les toxicités d'un traitement antérieur doivent être =< grade 1 (ou =< grade 2 pour la neuropathie périphérique ou l'alopécie)

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant l'enregistrement/la randomisation
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant l'enregistrement/la randomisation, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) = < 28 jours avant l'enregistrement/la randomisation
• Hypertension non contrôlée, définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré le traitement actuel

• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant l'enregistrement/la randomisation. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. massive ou submassive) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire

  • Remarque : les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.
  • Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique = < 6 mois avant l'enregistrement/la randomisation
• Sérologie positive connue pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) = < 12 mois avant l'enregistrement/la randomisation
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du binimetinib ou du palbociclib (par exemple, maladie ulcéreuse, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale) de l'avis de l'investigateur
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Maladie leptoméningée
• Hypersensibilité connue aux composants des médicaments à l'étude ou à ses analogues
• Trouble médical, psychiatrique, de toxicomanie ou cognitif connu pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude de l'avis de l'investigateur
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 21 jours avant l'enregistrement/la randomisation ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires de ces procédures
• Toute autre maladie systémique comorbide ou autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interférerait de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits

• Malignité antérieure ou concomitante = < 3 ans avant l'enregistrement/la randomisation avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
  • Cancer superficiel de la vessie
  • Tumeur intraépithéliale de la prostate
  • Carcinome in situ du col de l'utérus

  • Autres tumeurs solides traitées à titre curatif sans signe de récidive pendant >= 3 ans avant l'enregistrement/la randomisation

    • REMARQUE : S'il y a des antécédents ou une malignité antérieure, ne doit pas recevoir d'autres traitements anticancéreux spécifiques tels que des anti-œstrogènes, des anti-androgènes ou d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase.

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Traitement antérieur avec un médicament ciblant la famille BRAF, MEK, ERK ou CDK

  • REMARQUE : Aux fins de ce protocole, un traitement préalable avec le régorafenib est autorisé
• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Enceinte ou allaitante (femmes allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Femmes en âge de procréer

  • REMARQUE : défini comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
  • REMARQUE : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes >= 42 jours après le réenregistrement. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Hommes sexuellement actifs

  • REMARQUE : à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude et qu'ils ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROISÉE : Toute métastase cérébrale symptomatique

  • REMARQUE : les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant> = 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, IRM ou CT) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du réenregistrement

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROISÉS : Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le réenregistrement
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c'est-à-dire grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction < 6 mois avant le réenregistrement, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un scanner MUGA ou un échocardiogramme
• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Hypertension non contrôlée, définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique > 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré le traitement actuel

• CRITÈRES D'EXCLUSION CROSSOVER : Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant la réinscription. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. massive ou sous-massive) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire

  • Remarque : les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.
  • Remarque : les patients présentant des événements thromboemboliques