Binimetinib a Palbociclib nebo TAS-102 v léčbě pacientů s KRAS a NRAS mutantním metastatickým nebo neresekovatelným kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení kolorektálního karcinomu, který je metastatický a/nebo neresekovatelný
• Zdokumentovaná mutace v KRAS nebo NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 nebo 146) v nádorové tkáni z primárního nebo metastatického místa, testovaná laboratoří certifikovanou podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA)
• Měřitelná nemoc
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Dříve léčena chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu a biologickou terapií proti VEGF
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (získáno =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l bez transfuzí (získáno =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (získáno =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy (získané =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 14 dní před registrací/randomizací, pokud není uvedeno jinak)
• Negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (B-HCG) v séru proveden =< 7 dní před registrací/randomizací pouze pro ženy ve fertilním věku
• Schopnost polykat tobolky bez chirurgických nebo anatomických podmínek, které by pacientovi bránily v polykání a vstřebávání perorálních léků
• Schopný a ochotný poskytnout informovaný písemný souhlas a schopen splnit protokolární požadavek

• Schopnost a ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)

  • POZNÁMKA: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčba a pozorování) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování
• Ochota poskytnout vzorky krve a tkání pro účely povinného korelativního výzkumu
• Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel protokol (léčba a sledování)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Histologické potvrzení kolorektálního karcinomu, který je metastatický a/nebo neresekovatelný
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Dokumentovaná mutace v KRAS nebo NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 nebo 146) v nádorové tkáni z primárního nebo metastatického místa, testovaná laboratoří certifikovanou CLIA
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Měřitelná nemoc
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVERU: Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Dříve léčeni chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu a biologickou terapií proti VEGF
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: ANC >= 1,5 x 10^9/L (získáno =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l bez transfuze (získáno =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Hgb >= 9 g/dl (získáno =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (získáno =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: AST a ALT =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN, pokud jsou známé metastázy v játrech (získané =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVERU: Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 28 dní po opětovné registraci, pokud není uvedeno jinak)
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Negativní sérový beta-HCG těhotenský test proveden =< 7 dní před opětovnou registrací pouze pro ženy ve fertilním věku
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Schopnost spolknout tobolky bez chirurgických nebo anatomických podmínek, které by pacientovi bránily v polykání a vstřebávání perorálních léků
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Schopnost a ochota poskytnout informovaný písemný souhlas a schopná splnit požadavky protokolu

• CROSSOVER KRITÉRIA ZAČLENĚNÍ: Schopnost a ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během fáze aktivního monitorování studie)

  • POZNÁMKA: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčba a pozorování) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Ochota poskytnout vzorky krve pro účely povinného korelativního výzkumu
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ CROSSOVER: Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby vyhověl protokolu (léčba a sledování)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba léčivem zaměřeným na rodinu BRAF, MEK, ERK nebo CDK

  • POZNÁMKA: Pro účely tohoto protokolu je předchozí léčba regorafenibem povolena
• Předchozí léčba trifluridinem/tipiracilem (TAS-102)
• Těhotné nebo kojící (kojící ženy), kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem

• Ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: definováno jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nesouhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po vysazení studovaného léku
  • POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů >= 42 dní před registrací/randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

• Sexuálně aktivní muži

  • POZNÁMKA: pokud nebudou souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po vysazení studovaného léku a neměli by v tomto období zplodit dítě

• Jakékoli symptomatické mozkové metastázy

  • POZNÁMKA: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu >= 4 týdnů před registrací/randomizací, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při registraci/randomizaci

• Předchozí léčba = < 21 dní před registrací/randomizací s jakoukoli jinou chemoterapií, inhibitorem s malou molekulou (např. regorafenib), monoklonální protilátka, imunoterapie nebo radioterapie

  • POZNÁMKA: Všechny toxicity z předchozí léčby musí být =< stupeň 1 (nebo =< stupeň 2 pro periferní neuropatii nebo alopecii)

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před registrací/randomizací
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před registrací/randomizací kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem = < 28 dní před registrací/randomizací
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg navzdory současné léčbě

• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze = < 12 týdnů před registrací/randomizací. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie

  • Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
  • Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy =< 6 měsíců před registrací/randomizací
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinfosfokinázou (CPK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařský zásah (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) =< 12 měsíců před registrací/randomizací
• Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci binimetinibu nebo palbociklibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí) podle názoru zkoušejícího
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Leptomeningeální onemocnění
• Známá přecitlivělost na složky studovaných léků nebo jejich analogy
• Známá zdravotní, psychiatrická, návyková nebo kognitivní porucha, která může ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 21 dní před registrací/randomizací nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takových postupů
• Jakákoli jiná komorbidní, systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušuje řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů

• Předchozí nebo souběžná malignita =< 3 roky před registrací/randomizací s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
  • Povrchová rakovina močového měchýře
  • Intraepiteliální novotvar prostaty
  • In situ karcinom děložního čípku

  • Jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy po dobu >= 3 let před registrací/randomizací

    • POZNÁMKA: Pokud existuje anamnéza nebo předchozí malignita, nesmíte dostávat jinou specifickou protirakovinnou léčbu, jako je antiestrogenová, antiandrogenní nebo jiná léčba inhibitory tyrozinkinázy.

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ CROSSOVER: Předchozí léčba léky zaměřenými na rodinu BRAF, MEK, ERK nebo CDK

  • POZNÁMKA: Pro účely tohoto protokolu je předchozí léčba regorafenibem povolena
• KRITÉRIA CROSSOVER VYLOUČENÍ: Těhotná nebo kojící (kojící ženy), kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ CROSSOVER: Ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: Definováno jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nesouhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po vysazení studovaného léku
  • POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů >= 42 dní po opětovné registraci. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ CROSSOVER: Sexuálně aktivní muži

  • POZNÁMKA: pokud nebudou souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po vysazení studovaného léku a neměli by v tomto období zplodit dítě

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ CROSSOVER: Jakékoli symptomatické mozkové metastázy

  • POZNÁMKA: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu >= 4 týdnů, přičemž zobrazení (např. MRI nebo CT) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při opětovné registraci

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ CROSSOVER: Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před opětovnou registrací
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před opětovnou registrací kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle MUGA skenu nebo echokardiogramu
• KRITÉRIA CROSSOVER VYLOUČENÍ: Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg navzdory současné léčbě

• KRITÉRIA KŘÍŽOVÉHO VYLOUČENÍ: Anamnéza tromboembolických nebo cerebrovaskulárních příhod =< 12 týdnů před opětovnou registrací. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie

  • Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
  • Poznámka: Pacienti s tromboembolickými příhodami relat