Binimetinib e Palbociclib o TAS-102 nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico o non resecabile mutante KRAS e NRAS

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di cancro colorettale metastatico e/o non resecabile
• Mutazione documentata in KRAS o NRAS (codone 12, 13, 59, 61, 117 o 146) nel tessuto tumorale dal sito primario o metastatico, testata da un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Malattia misurabile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1
• Precedentemente trattato con chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan e una terapia biologica anti-VEGF
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L senza trasfusioni (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN se metastasi epatiche note (ottenute =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Creatinina sierica = < 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione se non diversamente specificato)
• Test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta-umana (B-HCG) eseguito = < 7 giorni prima della registrazione/randomizzazione solo per donne in età fertile
• In grado di deglutire capsule senza condizioni chirurgiche o anatomiche che precludano al paziente di deglutire e assorbire farmaci per via orale
• In grado e disposto a fornire un consenso scritto informato e in grado di soddisfare i requisiti del protocollo

• In grado e disposto a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • NOTA: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e tessuti per scopi obbligatori di ricerca correlativa
• Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: Conferma istologica di cancro colorettale metastatico e/o non resecabile
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: Mutazione documentata in KRAS o NRAS (codone 12, 13, 59, 61, 117 o 146) nel tessuto tumorale dal sito primario o metastatico, testata da un laboratorio certificato CLIA
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: Malattia misurabile
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: ECOG performance status (PS) di 0 o 1
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: Trattamento precedente con chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e terapia biologica anti-VEGF
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: ANC >= 1,5 x 10^9/L (ottenuto =< 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L senza trasfusione (ottenuta =< 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: Hgb >= 9 g/dL (ottenuto =< 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (ottenuta = < 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: AST e ALT =< 2,5 x ULN; =< 5,0 x ULN se metastasi epatiche note (ottenuto =< 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL O clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 28 giorni dalla nuova registrazione se non diversamente specificato)
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL CROSSOVER: test di gravidanza per beta-HCG sierico negativo eseguito = < 7 giorni prima della nuova registrazione solo per le donne in età fertile
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: In grado di deglutire capsule senza condizioni chirurgiche o anatomiche che precludano al paziente di deglutire e assorbire farmaci per via orale
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: In grado e disposto a fornire il consenso scritto informato e in grado di rispettare i requisiti del protocollo

• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: In grado e disposti a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • NOTA: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa obbligatoria
• CRITERI DI INCLUSIONE CROSSOVER: lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con farmaci mirati alla famiglia BRAF, MEK, ERK o CDK

  • NOTA: Ai fini di questo protocollo, è consentito il trattamento precedente con regorafenib
• Precedente trattamento con trifluridina/tipiracil (TAS-102)
• Gravidanza o allattamento (donne che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo

• Donne in età fertile

  • NOTA: definito come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio
  • NOTA: Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube >= 42 giorni prima della registrazione/randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

• Maschi sessualmente attivi

  • NOTA: a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 12 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio e non debbano generare un figlio in questo periodo

• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica

  • NOTA: Sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per >= 4 settimane prima della registrazione/randomizzazione, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive al momento della registrazione/randomizzazione

• Trattamento precedente = < 21 giorni prima della registrazione/randomizzazione con qualsiasi altra chemioterapia, inibitore di piccole molecole (ad es. regorafenib), anticorpi monoclonali, immunoterapia o radioterapia

  • NOTA: tutte le tossicità della terapia precedente devono essere =<grado 1 (o =<grado 2 per neuropatia periferica o alopecia)

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima della registrazione/randomizzazione
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione < 6 mesi prima della registrazione/randomizzazione eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma = < 28 giorni prima della registrazione/randomizzazione
• Ipertensione incontrollata, definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso

• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 12 settimane prima della registrazione/randomizzazione. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o sottomassiva) trombosi venosa profonda o emboli polmonari

  • Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane
  • Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica = <6 mesi prima della registrazione/randomizzazione
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) = < 12 mesi prima della registrazione/randomizzazione
• Funzione o malattia gastrointestinale compromessa (GI) che può alterare in modo significativo l'assorbimento di binimetinib o palbociclib (ad esempio, malattia ulcerosa, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) secondo l'opinione dello sperimentatore
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Malattia leptomeningea
• Ipersensibilità nota ai componenti dei farmaci in studio o ai suoi analoghi
• Disturbi medici, psichiatrici, di abuso di sostanze o cognitivi noti che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore
• Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore = < 21 giorni prima della registrazione/randomizzazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali procedure
• Qualsiasi altra comorbilità, malattia sistemica o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• Tumore maligno precedente o concomitante = < 3 anni prima della registrazione/randomizzazione con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato
  • Carcinoma vescicale superficiale
  • Neoplasia intraepiteliale della prostata
  • Carcinoma in situ della cervice

  • Altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per >= 3 anni prima della registrazione/randomizzazione

    • NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non deve ricevere altri trattamenti antitumorali specifici come anti-estrogeni, anti-androgeni o altri inibitori della tirosin-chinasi

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: trattamento precedente con farmaci mirati alla famiglia BRAF, MEK, ERK o CDK

  • NOTA: Ai fini di questo protocollo, è consentito il trattamento precedente con regorafenib
• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Gravidanza o allattamento (donne che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Donne in età fertile

  • NOTA: Definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio
  • NOTA: Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube >= 42 giorni di nuova registrazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Maschi sessualmente attivi

  • NOTA: a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 12 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio e non debbano generare un figlio in questo periodo

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica

  • NOTA: Sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per>= 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica o TC) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive al momento della nuova registrazione

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima della nuova registrazione
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (cioè di grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione < 6 mesi prima della nuova registrazione eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da una scansione MUGA o da un ecocardiogramma
• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Ipertensione non controllata, definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso

• CRITERI DI ESCLUSIONE CROSSOVER: Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 12 settimane prima della nuova registrazione. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare

  • Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane
  • Nota: i pazienti con eventi tromboembolici relat