全身性エリテマトーデスを標的とする新しいシグナル伝達経路

抗核抗体は、免疫複合体を形成することによって病因に直接的な役割を果たします。 これらの複合体は腎臓に沈着したり、サイトカインの産生を刺激したりする可能性があります。 狼瘡では、死んだ細胞や瀕死の細胞が血液中に豊富な免疫複合体成分を供給することがあります。 したがって、細胞死は自己反応性への経路における重要な問題です。 パイロトーシスは細胞死リストの新しいメンバーです。 これは、狼瘡を引き起こす可能性のある方法で、炎症誘発性メディエーターと核分子の放出を組み合わせます。 Nod 様受容体 pyrins-3、カスパーゼ-1、IL-18、および IL-1β は、ピロトーシスのマーカーとして一般に受け入れられています。

ガスダーミン D は、インフラマソーム活性化の下流における最後のピロトーシス実行者として最近特定され、多くの疾患に対する魅力的な薬剤標的となる可能性があります。 GSDMD はガスダーミンタンパク質ファミリーのメンバーです。 これはカスパーゼの基質であることが確認されました。 通常の細胞条件下では、GSDMD の C 末端は N 末端の孔形成活性を自動的に阻害します。 ピロトーシスに関連する細胞外シグナルがインフラマソームを活性化すると、続いてインフラマソームが切断され、カスパーゼ-1、-4、-5、-11 が活性化されます。 その結果、活性化されたカスパーゼ-1 が GSDMD の N 末端と C 末端を切断して分離します。 活性化された GSDMD は細胞膜にナノスケールの細孔を形成し、炎症誘発性物質の放出と細胞の膨張を引き起こします。

活性酸素種は、細胞内および細胞外環境の変化に応じてシグナル伝達経路を調節します。 しかし、ROS の過剰産生は有毒であり、細胞や組織の機能不全を引き起こします。 SLEでは酸化ストレスが増加します。 ROSの増加は、nod様受容体インフラマソームや核因子κBなどの炎症関連シグナル伝達因子の放出を促進する可能性があります。 最近の研究では、ROS 生成を阻害すると造血幹細胞のピロトーシスが抑制されることが示されました。 NF-κB が酸化ストレスに対する細胞応答の重要な分子スイッチであることは広く報告されています。 NF-κB は二量体の形で存在し、炎症、アポトーシス、増殖に関連するさまざまな疾患の発症と進行に関与していることが実証されています。 最近の研究では、NF-kB が GSDMD の必須の転写因子であることが示されました。

ここ数十年で、マイクロRNAを含むエピジェネティックな調節異常がSLEの発症に果たす役割が明らかになる証拠が増えている。 miRNA は、長さが約 21 ～ 25 ヌクレオチドの短い非コード RNA の一種で、遺伝子発現を調節することにより多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たします。 miRNA は、標的遺伝子 mRNA の 3' 非コード領域と結合することにより、その分解を誘導したり翻訳を阻害したりする新しいクラスの転写後遺伝子制御因子を構成します。

MiR-379-5p は、14q32.31 上のデルタ様 1 ホモログ デヨージナーゼ、ヨードチロニン 3 ゲノム領域に位置します。 DLK1-DIO3 領域には、器官の発達と疾患の発症、特に発がんに関連する 54 個の miRNA が含まれています。 ルシフェラーゼ レポーター アッセイにより、GSMDD が miR-379-5p の直接の標的であることが示されました。 miR-379-5p の過剰発現は、亜ヒ酸誘導による GSDMD レベルの増加効果をブロックしましたが、この効果は GSDMD の上方制御によって逆転しました。