Новый сигнальный путь, нацеленный на системную красную волчанку

Антинуклеарные антитела играют непосредственную роль в патогенезе, образуя иммунные комплексы. Эти комплексы могут либо откладываться в почках, либо стимулировать выработку цитокинов. Мертвые и умирающие клетки могут наполнить кровь обильным запасом компонентов иммунного комплекса при волчанке. Таким образом, гибель клеток является критической проблемой на пути к аутореактивности. Пироптоз — новый член списка клеточных смертей. Он сочетает высвобождение провоспалительных медиаторов и ядерных молекул таким образом, что это может вызвать волчанку. Nod-подобные рецепторы пирин-3, каспаза-1, IL-18 и IL-1β являются общепринятыми маркерами пироптоза.

Гасдермин D был недавно идентифицирован как последний палач пироптоза после активации инфламмасомы и может быть привлекательной мишенью для лечения многих заболеваний. GSDMD является членом семейства белков gasdermin. Он был идентифицирован как субстрат каспазы. В нормальных клеточных условиях С-конец GSDMD аутоингибирует порообразующую активность N-конца. Когда внеклеточные сигналы, связанные с пироптозом, активируют инфламмасомы, они впоследствии расщепляют и активируют каспазы-1, -4, -5 и -11. Следовательно, активированная каспаза-1 расщепляет и разделяет N- и С-концы GSDMD. Активированный GSDMD образует наноскопические поры в клеточной мембране, что приводит к высвобождению провоспалительных материалов и набуханию клеток.

Активные формы кислорода регулируют сигнальные пути в ответ на изменения внутриклеточной и внеклеточной среды. Однако перепроизводство АФК токсично и приводит к дисфункции клеток и тканей. Окислительный стресс увеличивается при СКВ. Повышение АФК может способствовать высвобождению сигнальных факторов, связанных с воспалением, включая инфламмасому узлового рецептора и ядерный фактор-κB. Недавнее исследование показало, что ингибирование образования АФК подавляет пироптоз гемопоэтических стволовых клеток. Широко сообщалось, что NF-kB является важным молекулярным переключателем для клеточного ответа на окислительный стресс. NF-kB существует в форме димера, и было показано, что он участвует в развитии и прогрессировании различных заболеваний, связанных с воспалением, апоптозом и пролиферацией. Недавнее исследование показало, что NF-kB является важным фактором транскрипции GSDMD.

В последние десятилетия появляется все больше данных, раскрывающих роль эпигенетической дисрегуляции, в том числе микроРНК, в патогенезе СКВ. МикроРНК представляют собой класс коротких некодирующих РНК длиной примерно 21–25 нуклеотидов, которые играют важную роль во многих клеточных процессах, регулируя экспрессию генов. МикроРНК составляют новый класс посттранскрипционных генных регуляторов, объединяясь с 3'-некодирующей областью мРНК гена-мишени, вызывая их деградацию или нарушая их трансляцию.

МиР-379-5p расположена в геномной области дельта-подобного гомолога 1, йодтиронина 3 14q32.31. Область DLK1-DIO3 содержит 54 микроРНК, которые связаны с развитием органов и патогенезом заболеваний, особенно канцерогенезом. Репортерные анализы люциферазы показали, что GSDMD был прямой мишенью miR-379-5p. Сверхэкспрессия миР-379-5p блокировала вызванное арсенитом увеличение уровней GSDMD, которое было обращено вспять за счет повышающей регуляции GSDMD.