Nieuwe signaalroute gericht op systemische lupus erythematosus

Antinucleaire antilichamen spelen een directe rol bij de pathogenese door immuuncomplexen te vormen. Deze complexen kunnen zich in de nier afzetten of de cytokineproductie stimuleren. Dode en stervende cellen kunnen het bloed vullen met een overvloedige voorraad immuuncomplexcomponenten bij lupus. Dus celdood is een cruciaal probleem in de weg naar auto-reactiviteit. Pyroptosis is een nieuw lid van de celdoodlijst. Het combineert de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren en nucleaire moleculen op een manier die lupus zou kunnen veroorzaken. Nod-like receptor pyrins-3, caspase-1, IL-18 en IL-1β zijn algemeen aanvaarde markers van pyroptosis.

Gasdermin D werd onlangs geïdentificeerd als de laatste pyroptosis-beul stroomafwaarts van ontstekingsactivatie en kan een aantrekkelijk medicijndoelwit zijn voor veel ziekten. GSDMD is een lid van de gasdermin-eiwitfamilie. Het werd geïdentificeerd als een caspase-substraat. Onder normale cellulaire omstandigheden remt de C-terminus van GSDMD automatisch de porievormende activiteit van de N-terminus. Wanneer extracellulaire signalen geassocieerd met pyroptose inflammasomen activeren, splitsen en activeren ze caspasen-1, -4, -5 en -11. Bijgevolg splitst en scheidt geactiveerd caspase-1 de N- en C-terminals van GSDMD. Geactiveerde GSDMD vormt nanoscopische poriën in het celmembraan, wat leidt tot het vrijkomen van pro-inflammatoire materialen en celzwelling.

Reactieve zuurstofspecies reguleren de signaalroutes als reactie op de veranderingen van de intracellulaire en extracellulaire omgevingen. Overproductie van ROS is echter toxisch en leidt tot disfunctie van cellen en weefsels. Oxidatieve stress is verhoogd bij SLE. De verhoogde ROS zou de afgifte van ontstekingsgerelateerde signaalfactoren kunnen bevorderen, waaronder nod-like receptor inflammasome en nucleaire factor-KB. Een recente studie toonde aan dat remming van ROS-generatie pyroptose van hematopoietische stamcellen onderdrukte. Er is algemeen gemeld dat NF-kB een kritische moleculaire schakelaar is voor cellulaire respons op oxidatieve stress. NF-kB bestaat in de vorm van dimeer en het is aangetoond dat het betrokken is bij de ontwikkeling en progressie van verschillende ziekten die verband houden met ontsteking, apoptose en proliferatie. Een recente studie toonde aan dat NF-kB een essentiële transcriptiefactor is van GSDMD.

In de afgelopen decennia heeft toenemend bewijs de rol van epigenetische ontregeling, waaronder microRNA, in de pathogenese van SLE onthuld. MiRNA's is een klasse van kort niet-coderend RNA van ongeveer 21-25 nucleotiden lang dat een belangrijke rol speelt in veel cellulaire processen door genexpressie te reguleren. MiRNA's vormen een nieuwe klasse van post-transcriptionele genregulatoren. Door te combineren met het 3'-niet-coderende gebied van mRNA van het doelwitgen, wordt hun afbraak veroorzaakt of hun translatie aangetast.

MiR-379-5p bevindt zich in het delta-achtige 1 homoloog-deiodinase, jodothyronine 3 genomische gebied op 14q32.31. Het DLK1-DIO3-gebied bevat 54 miRNA's die geassocieerd zijn met orgaanontwikkeling en ziektepathogenese, met name carcinogenese. Luciferase-reporterassays toonden aan dat GSDMD een direct doelwit was van miR-379-5p. De overexpressie van miR-379-5p blokkeerde de door arseniet geïnduceerde verhogingen van het GSDMD-niveau-effect die werden omgekeerd door opwaartse regulatie van GSDMD.