전신성 홍반성 루푸스를 표적으로 하는 새로운 신호 경로

항핵항체는 면역복합체를 형성함으로써 발병기전에서 직접적인 역할을 한다. 이러한 복합체는 신장에 축적되거나 사이토카인 생산을 자극할 수 있습니다. 죽고 죽어가는 세포는 루푸스에서 풍부한 면역 복합체 성분으로 혈액을 채울 수 있습니다. 따라서 세포 사멸은 자가 반응 경로에서 중요한 문제입니다. Pyroptosis는 세포 사멸 목록의 새로운 구성원입니다. 그것은 루푸스를 유발할 수 있는 방식으로 전 염증 매개체와 핵 분자의 방출을 결합합니다. Nod-유사 수용체 피린-3, 카스파제-1, IL-18 및 IL-1β는 일반적으로 열분해증의 마커로 허용됩니다.

Gasdermin D는 최근 inflammasome 활성화의 마지막 열분해 실행자 하류로 확인되었으며 많은 질병에 대한 매력적인 약물 표적이 될 수 있습니다. GSDMD는 가스더민 단백질 계열의 구성원입니다. 그것은 caspase 기질로 확인되었습니다. 정상적인 세포 조건에서 GSDMD의 C-말단은 N-말단의 기공 형성 활성을 자동 억제합니다. pyroptosis와 관련된 세포 외 신호가 inflammasome을 활성화하면 이후 caspases-1, -4, -5 및 -11을 절단하고 활성화합니다. 결과적으로 활성화된 caspase-1은 GSDMD의 N-말단과 C-말단을 절단하고 분리합니다. 활성화된 GSDMD는 세포막에 나노 크기의 기공을 형성하여 전 염증성 물질의 방출 및 세포 팽창을 유도합니다.

반응성 산소 종은 세포 내 및 세포 외 환경의 변화에 ​​반응하여 신호 경로를 조절합니다. 그러나 ROS의 과잉 생산은 독성이 있으며 세포와 조직의 기능 장애로 이어집니다. 산화 스트레스는 SLE에서 증가합니다. 증가된 ROS는 nod-like receptor inflammasome 및 nuclear factor-κB를 포함한 염증 관련 신호 인자의 방출을 촉진할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 ROS 생성을 억제하면 조혈 줄기 세포의 열분해가 억제되는 것으로 나타났습니다. NF-kB가 산화 스트레스에 대한 세포 반응에 중요한 분자 스위치라는 것이 널리 보고되었습니다. NF-kB는 이합체 형태로 존재하며 염증, 세포사멸 및 증식과 관련된 다양한 질병의 발생 및 진행에 관여하는 것으로 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 NF-kB는 GSDMD의 필수 전사 인자입니다.

최근 수십 년 동안, 증가하는 증거는 SLE의 발병기전에서 microRNA를 포함한 후생유전학적 조절장애의 역할을 밝혀냈습니다. MiRNA는 유전자 발현을 조절함으로써 많은 세포 과정에서 중요한 역할을 하는 약 21-25개의 뉴클레오티드 길이의 짧은 비암호화 RNA 부류입니다. MiRNA는 표적 유전자 mRNA의 3' 비암호화 영역과 결합하여 분해를 유도하거나 번역을 손상시킴으로써 새로운 종류의 전사 후 유전자 조절자를 구성합니다.

MiR-379-5p는 14q32.31의 델타형 1 동족체-탈요오드효소, 요오도티로닌 3 게놈 영역에 있습니다. DLK1-DIO3 영역에는 장기 발달 및 질병 발병, 특히 발암과 관련된 54개의 miRNA가 포함되어 있습니다. Luciferase 리포터 분석은 GSDMD가 miR-379-5p의 직접적인 표적임을 보여주었습니다. miR-379-5p의 과발현은 GSDMD의 상향 조절에 의해 역전된 GSDMD 수준 효과의 아비산염 유도 증가를 차단했습니다.