Ny signalvei rettet mot systemisk lupus erythematosus

Antinukleære antistoffer spiller en direkte rolle i patogenesen ved å danne immunkomplekser. Disse kompleksene kan enten avsettes i nyrene eller stimulere cytokinproduksjonen. Døde og døende celler kan fylle blodet med en rikelig tilførsel av immunkomplekskomponenter i lupus. Så celledød er et kritisk problem i veien til autoreaktivitet. Pyroptosis er et nytt medlem av celledødslisten. Den kombinerer frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer og kjernefysiske molekyler på en måte som kan drive lupus. Nod-lignende reseptor pyrins-3, caspase-1, IL-18 og IL-1β er vanlig aksepterte markører for pyroptose.

Gasdermin D ble nylig identifisert som den endelige bøddelen for pyroptose nedstrøms for inflammasomaktivering, og kan være et attraktivt medikamentmål for mange sykdommer. GSDMD er medlem av gasdermin-proteinfamilien. Det ble identifisert som et caspase-substrat. Under normale cellulære forhold, hemmer C-terminalen til GSDMD den poredannende aktiviteten til N-terminalen. Når ekstracellulære signaler assosiert med pyroptose aktiverer inflammasomer, spalter og aktiverer de deretter caspases-1, -4, -5 og -11. Følgelig spalter og skiller aktivert caspase-1 N- og C-terminalene til GSDMD. Aktivert GSDMD danner nanoskopiske porer i cellemembranen, noe som fører til frigjøring av proinflammatoriske materialer og cellehevelse.

Reaktive oksygenarter regulerer signalveiene som respons på endringene i de intracellulære og ekstracellulære miljøene. Imidlertid er overproduksjon av ROS giftig og fører til dysfunksjon av celler og vev. Oksidativt stress øker ved SLE. Den økte ROS kan fremme frigjøring av inflammatoriske relaterte signalfaktorer, inkludert nod-lignende reseptor inflammasom og nukleær faktor-KB. En fersk studie viste at hemming av ROS-generering undertrykte pyroptose av hematopoietiske stamceller. Det har blitt mye rapportert at NF-kB er en kritisk molekylær bryter for cellulær respons på oksidativt stress. NF-kB eksisterer i form av dimer og har vist seg å være involvert i utvikling og progresjon av ulike sykdommer assosiert med betennelse, apoptose og spredning. En fersk studie viste at NF-kB er en essensiell transkripsjonsfaktor for GSDMD.

I de siste tiårene har økende bevis avslørt rollene til epigenetisk dysregulering, inkludert mikroRNA, i patogenesen av SLE. MiRNA er en klasse av kort ikke-kodende RNA med en lengde på omtrent 21-25 nukleotider som spiller viktige roller i mange cellulære prosesser ved å regulere genuttrykk. MiRNA utgjør en ny klasse av post-transkripsjonelle genregulatorer ved å kombinere med den 3' ikke-kodende regionen til målgenet mRNA som induserer deres nedbrytning eller svekker deres translasjon.

MiR-379-5p er lokalisert ved delta-lignende 1 homolog-deiodinase, jodtyronin 3 genomisk region på 14q32.31. DLK1-DIO3-regionen inneholder 54 miRNA som er assosiert med organutvikling og sykdomspatogenese, spesielt karsinogenese. Luciferase-reporteranalyser viste at GSDMD var et direkte mål for miR-379-5p. Overuttrykket av miR-379-5p blokkerte den arsenittinduserte økningen av GSDMD-nivåeffekten som ble reversert ved oppregulering av GSDMD.