Neuer Signalweg gegen systemischen Lupus erythematodes

Antinukleäre Antikörper spielen eine direkte Rolle in der Pathogenese, indem sie Immunkomplexe bilden. Diese Komplexe können sich entweder in der Niere ablagern oder die Zytokinproduktion stimulieren. Abgestorbene und absterbende Zellen können bei Lupus das Blut mit reichlich Komponenten des Immunkomplexes füllen. Daher ist der Zelltod ein kritisches Problem auf dem Weg zur Autoreaktivität. Pyroptose ist ein neues Mitglied der Zelltodliste. Es kombiniert die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren und Kernmoleküle auf eine Weise, die Lupus auslösen könnte. Nod-like-Rezeptor-Pyrine-3, Caspase-1, IL-18 und IL-1β sind allgemein anerkannte Marker für Pyroptose.

Gasdermin D wurde vor Kurzem als letzter Pyroptose-Auslöser nach der Inflammasom-Aktivierung identifiziert und könnte ein attraktives Angriffsziel für Medikamente bei vielen Krankheiten sein. GSDMD ist ein Mitglied der Gasdermin-Proteinfamilie. Es wurde als Caspase-Substrat identifiziert. Unter normalen zellulären Bedingungen hemmt der C-Terminus von GSDMD automatisch die porenbildende Aktivität des N-Terminus. Wenn mit Pyroptose verbundene extrazelluläre Signale Inflammasomen aktivieren, spalten diese anschließend und aktivieren die Caspasen-1, -4, -5 und -11. Folglich spaltet und trennt aktivierte Caspase-1 die N- und C-Terminals von GSDMD. Aktiviertes GSDMD bildet nanoskopische Poren in der Zellmembran, was zur Freisetzung entzündungsfördernder Materialien und zur Zellschwellung führt.

Reaktive Sauerstoffspezies regulieren die Signalwege als Reaktion auf Veränderungen der intrazellulären und extrazellulären Umgebung. Eine Überproduktion von ROS ist jedoch toxisch und führt zu Funktionsstörungen von Zellen und Gewebe. Oxidativer Stress ist bei SLE erhöht. Der erhöhte ROS könnte die Freisetzung entzündungsbedingter Signalfaktoren fördern, einschließlich des Nod-like-Rezeptor-Inflammasoms und des Kernfaktors κB. Eine aktuelle Studie zeigte, dass die Hemmung der ROS-Erzeugung die Pyroptose hämatopoetischer Stammzellen unterdrückte. Es wurde vielfach berichtet, dass NF-kB ein entscheidender molekularer Schalter für die zelluläre Reaktion auf oxidativen Stress ist. NF-kB liegt in Form eines Dimers vor und ist nachweislich an der Entwicklung und dem Fortschreiten verschiedener Krankheiten beteiligt, die mit Entzündung, Apoptose und Proliferation einhergehen. Eine aktuelle Studie zeigte, dass NF-kB ein wesentlicher Transkriptionsfaktor von GSDMD ist.

In den letzten Jahrzehnten haben immer mehr Erkenntnisse die Rolle epigenetischer Dysregulation, einschließlich microRNA, bei der Pathogenese von SLE aufgezeigt. MiRNAs sind eine Klasse kurzer, nicht-kodierender RNA mit einer Länge von etwa 21–25 Nukleotiden, die bei vielen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle spielen, indem sie die Genexpression regulieren. MiRNAs bilden eine neuartige Klasse posttranskriptioneller Genregulatoren. Durch die Kombination mit der 3'-nichtkodierenden Region der Zielgen-mRNA wird deren Abbau induziert oder die Translation beeinträchtigt.

MiR-379-5p befindet sich in der Genomregion Delta-like 1 Homolog-Deiodinase, Iodthyronin 3 auf 14q32.31. Die DLK1-DIO3-Region enthält 54 miRNAs, die mit der Organentwicklung und der Pathogenese von Krankheiten, insbesondere der Karzinogenese, assoziiert sind. Luciferase-Reporter-Assays zeigten, dass GSDMD ein direktes Ziel von miR-379-5p war. Die Überexpression von miR-379-5p blockierte den durch Arsenit induzierten Anstieg der GSDMD-Spiegel, der durch die Hochregulierung von GSDMD umgekehrt wurde.