Uusi signalointireitti, joka kohdistuu systeemiseen lupus erythematosukseen

Antinukleaarisilla vasta-aineilla on suora rooli patogeneesissä muodostamalla immuunikomplekseja. Nämä kompleksit voivat joko laskeutua munuaisiin tai stimuloida sytokiinien tuotantoa. Kuolleet ja kuolevat solut voivat täyttää veren runsaasti immuunikompleksikomponentteja lupuksessa. Joten solukuolema on kriittinen ongelma tiellä autoreaktiivisuuteen. Pyroptosis on uusi jäsen solukuolemaluettelossa. Se yhdistää tulehdusta edistävien välittäjien ja ydinmolekyylien vapautumisen tavalla, joka voi aiheuttaa lupuksen. Nod-like reseptoripyriinit-3, kaspaasi-1, IL-18 ja IL-1β ovat yleisesti hyväksyttyjä pyroptoosin markkereita.

Gasdermin D tunnistettiin äskettäin viimeiseksi pyroptoosin toteuttajaksi tulehduksen aktivoitumisen jälkeen, ja se voi olla houkutteleva lääkekohde monille sairauksille. GSDMD on gasdermin-proteiiniperheen jäsen. Se tunnistettiin kaspaasisubstraatiksi. Normaaleissa soluolosuhteissa GSDMD:n C-pää estää automaattisesti N-pään huokosia muodostavaa aktiivisuutta. Kun pyroptoosiin liittyvät solunulkoiset signaalit aktivoivat tulehduksia, ne myöhemmin pilkkoutuvat ja aktivoivat kaspaaseja-1, -4, -5 ja -11. Näin ollen aktivoitu kaspaasi-1 pilkkoo ja erottaa GSDMD:n N- ja C-päätteet. Aktivoitu GSDMD muodostaa nanoskooppisia huokosia solukalvoon, mikä johtaa tulehdusta edistävien materiaalien vapautumiseen ja solujen turpoamiseen.

Reaktiiviset happilajit säätelevät signalointireittejä vasteena solunsisäisen ja solunulkoisen ympäristön muutoksiin. ROS:n ylituotanto on kuitenkin myrkyllistä ja johtaa solujen ja kudosten toimintahäiriöihin. Oksidatiivinen stressi lisääntyy SLE:ssä. Lisääntynyt ROS voi edistää tulehdukseen liittyvien signalointitekijöiden vapautumista, mukaan lukien nod-like reseptoritulehdus ja ydintekijä-KB. Äskettäinen tutkimus osoitti, että ROS-muodostuksen estäminen tukahdutti hematopoieettisten kantasolujen pyroptoosia. On laajalti raportoitu, että NF-kB on kriittinen molekyylikytkin soluvasteelle oksidatiiviselle stressille. NF-kB esiintyy dimeerin muodossa ja sen on osoitettu osallistuvan erilaisten tulehdukseen, apoptoosiin ja proliferaatioon liittyvien sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen. Äskettäinen tutkimus osoitti, että NF-kB on olennainen GSDMD:n transkriptiotekijä.

Viime vuosikymmeninä lisääntynyt näyttö on paljastanut epigeneettisen dysregulation, mukaan lukien mikroRNA:n, roolit SLE:n patogeneesissä. MiRNA:t ovat noin 21-25 nukleotidin pituisten lyhyiden ei-koodaavien RNA:iden luokka, jolla on tärkeä rooli monissa soluprosesseissa säätelemällä geeniekspressiota. MiRNA:t muodostavat uuden luokan transkription jälkeisiä geenisäätelyaineita Yhdistämällä kohdegeenin mRNA:n 3'-koodaamattoman alueen kanssa indusoimalla niiden hajoamista tai heikentäen niiden translaatiota.

MiR-379-5p sijaitsee delta-like 1 homolog-dejodinase, jodothyronine 3 genomialueella 14q32.31. DLK1-DIO3-alue sisältää 54 miRNA:ta, jotka liittyvät elinten kehitykseen ja sairauden patogeneesiin, erityisesti karsinogeneesiin. Lusiferaasireportterimääritykset osoittivat, että GSDMD oli miR-379-5p:n suora kohde. MiR-379-5p:n yli-ilmentyminen esti arseniitin aiheuttaman GSDMD-tasojen nousun, joka kumosi GSDMD:n ylössäätelyllä.