Nueva vía de señalización dirigida al lupus eritematoso sistémico

Los anticuerpos antinucleares juegan un papel directo en la patogénesis al formar complejos inmunes. Estos complejos pueden depositarse en el riñón o estimular la producción de citoquinas. Las células muertas y moribundas pueden llenar la sangre con un suministro abundante de componentes del complejo inmunitario en el lupus. Entonces, la muerte celular es un tema crítico en el camino hacia la autorreactividad. La piroptosis es un nuevo miembro de la lista de muerte celular. Combina la liberación de mediadores proinflamatorios y moléculas nucleares de una manera que podría impulsar el lupus. Los receptores tipo pirina-3, caspasa-1, IL-18 e IL-1β son marcadores comúnmente aceptados de piroptosis.

Gasdermin D se identificó recientemente como el verdugo final de la piroptosis aguas abajo de la activación del inflamasoma y puede ser un objetivo farmacológico atractivo para muchas enfermedades. GSDMD es un miembro de la familia de proteínas gasdermin. Se identificó como un sustrato de caspasa. En condiciones celulares normales, el extremo C de GSDMD autoinhibe la actividad de formación de poros del extremo N. Cuando las señales extracelulares asociadas con la piroptosis activan los inflamasomas, posteriormente escinden y activan las caspasas-1, -4, -5 y -11. En consecuencia, la caspasa-1 activada escinde y separa los terminales N y C de GSDMD. El GSDMD activado forma poros nanoscópicos en la membrana celular, lo que provoca la liberación de materiales proinflamatorios y la inflamación celular.

Las especies reactivas de oxígeno regulan las vías de señalización en respuesta a los cambios de los entornos intracelular y extracelular. Sin embargo, la sobreproducción de ROS es tóxica y conduce a la disfunción de células y tejidos. El estrés oxidativo está aumentado en el LES. El aumento de ROS podría promover la liberación de factores de señalización relacionados con la inflamación, incluido el inflamasoma del receptor tipo nod y el factor nuclear-κB. Un estudio reciente mostró que la inhibición de la generación de ROS suprimió la piroptosis de las células madre hematopoyéticas. Se ha informado ampliamente que NF-kB es un interruptor molecular crítico para la respuesta celular al estrés oxidativo. NF-kB existe en forma de dímero y se ha demostrado que está involucrado en el desarrollo y progresión de varias enfermedades asociadas con inflamación, apoptosis y proliferación. Un estudio reciente mostró que NF-kB es un factor de transcripción esencial de GSDMD.

En las últimas décadas, cada vez más evidencia ha revelado el papel de la desregulación epigenética, incluido el microARN, en la patogénesis del LES. Los miARN son una clase de ARN corto no codificante de aproximadamente 21 a 25 nucleótidos de longitud que desempeña funciones importantes en muchos procesos celulares mediante la regulación de la expresión génica. Los miARN constituyen una nueva clase de reguladores de genes postranscripcionales. Al combinarse con la región no codificante 3' del ARNm del gen objetivo, se induce su degradación o se altera su traducción.

MiR-379-5p está ubicado en la región genómica de yodotironina 3 homóloga de desyodasa tipo delta 1 en 14q32.31. La región DLK1-DIO3 contiene 54 miRNAs que están asociados con el desarrollo de órganos y la patogénesis de enfermedades, especialmente carcinogénesis. Los ensayos de indicador de luciferasa mostraron que GSDMD era un objetivo directo de miR-379-5p. La sobreexpresión de miR-379-5p bloqueó el efecto de los aumentos de los niveles de GSDMD inducidos por arsenito que fueron revertidos por la regulación positiva de GSDMD.