Nuova via di segnalazione mirata al lupus eritematoso sistemico

Gli anticorpi antinucleari svolgono un ruolo diretto nella patogenesi formando immunocomplessi. Questi complessi possono depositarsi nel rene o stimolare la produzione di citochine. Le cellule morte e morenti possono riempire il sangue con un'abbondante scorta di componenti del complesso immunitario nel lupus. Quindi la morte cellulare è un problema critico nel percorso verso l'auto-reattività. La piroptosi è un nuovo membro della lista della morte cellulare. Combina il rilascio di mediatori pro-infiammatori e molecole nucleari in un modo che potrebbe guidare il lupus. Recettore nod-like pirins-3, caspase-1, IL-18 e IL-1β sono marcatori comunemente accettati di piroptosi.

Gasdermin D è stato recentemente identificato come l'esecutore finale della piroptosi a valle dell'attivazione dell'inflammasoma e potrebbe essere un attraente bersaglio farmacologico per molte malattie. GSDMD è un membro della famiglia delle proteine ​​gasdermin. È stato identificato come un substrato di caspasi. In condizioni cellulari normali, il C-terminale di GSDMD auto-inibisce l'attività di formazione dei pori dell'N-terminale. Quando i segnali extracellulari associati alla piroptosi attivano gli inflammasomi, successivamente si scindono e attivano le caspasi-1, -4, -5 e -11. Di conseguenza, la caspasi-1 attivata scinde e separa i terminali N e C di GSDMD. Il GSDMD attivato forma pori nanoscopici nella membrana cellulare, portando al rilascio di materiali proinfiammatori e al rigonfiamento cellulare.

Le specie reattive dell'ossigeno regolano le vie di segnalazione in risposta ai cambiamenti degli ambienti intracellulari ed extracellulari. Tuttavia, la sovrapproduzione di ROS è tossica e porta a disfunzioni cellulari e tissutali. Lo stress ossidativo è aumentato nel LES. L'aumento dei ROS potrebbe promuovere il rilascio di fattori di segnalazione correlati all'infiammazione, tra cui l'inflammasoma del recettore simile al nodo e il fattore nucleare-κB. Uno studio recente ha dimostrato che l'inibizione della generazione di ROS ha soppresso la piroptosi delle cellule staminali ematopoietiche. È stato ampiamente riportato che NF-kB è un interruttore molecolare critico per la risposta cellulare allo stress ossidativo. NF-kB esiste sotto forma di dimero ed è stato dimostrato che è coinvolto nello sviluppo e nella progressione di varie malattie associate a infiammazione, apoptosi e proliferazione. Uno studio recente ha dimostrato che NF-kB è un fattore di trascrizione essenziale di GSDMD.

Negli ultimi decenni, prove crescenti hanno rivelato i ruoli della disregolazione epigenetica, incluso il microRNA, nella patogenesi del LES. I miRNA sono una classe di RNA corti non codificanti di circa 21-25 nucleotidi di lunghezza che svolgono ruoli importanti in molti processi cellulari regolando l'espressione genica. I miRNA costituiscono una nuova classe di regolatori genici post-trascrizionali Combinandosi con la regione 3' non codificante dell'mRNA del gene bersaglio inducendone la degradazione o compromettendone la traduzione.

MiR-379-5p si trova nella regione genomica delta-like 1 omologa deiodinasi, iodotironina 3 su 14q32.31. La regione DLK1-DIO3 contiene 54 miRNA associati allo sviluppo degli organi e alla patogenesi delle malattie, in particolare la carcinogenesi. I saggi del reporter della luciferasi hanno mostrato che GSDMD era un bersaglio diretto di miR-379-5p. La sovraespressione di miR-379-5p ha bloccato gli aumenti indotti dall'arsenito dell'effetto dei livelli di GSDMD che sono stati invertiti dall'up-regulation di GSDMD.