Ny signalvej rettet mod systemisk lupus erythematosus

Antinukleære antistoffer spiller en direkte rolle i patogenesen ved at danne immunkomplekser. Disse komplekser kan enten aflejre sig i nyren eller stimulere cytokinproduktionen. Døde og døende celler kan fylde blodet med en rigelig forsyning af immunkomplekskomponenter i lupus. Så celledød er et kritisk problem i vejen til autoreaktivitet. Pyroptosis er et nyt medlem af celledødslisten. Det kombinerer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer og nukleare molekyler på en måde, der kan drive lupus. Nod-lignende receptor pyrins-3, caspase-1, IL-18 og IL-1β er almindeligt accepterede markører for pyroptose.

Gasdermin D blev for nylig identificeret som den sidste pyroptose-bøddel nedstrøms for inflammasomaktivering og kan være et attraktivt lægemiddelmål for mange sygdomme. GSDMD er medlem af gasdermin-proteinfamilien. Det blev identificeret som et caspase-substrat. Under normale cellulære forhold inhiberer C-terminalen af ​​GSDMD den poredannende aktivitet af N-terminalen. Når ekstracellulære signaler forbundet med pyroptose aktiverer inflammasomer, spalter og aktiverer de efterfølgende caspaser-1, -4, -5 og -11. Som følge heraf spalter og adskiller aktiveret caspase-1 N- og C-terminalerne af GSDMD. Aktiveret GSDMD danner nanoskopiske porer i cellemembranen, hvilket fører til frigivelse af proinflammatoriske materialer og cellehævelse.

Reaktive oxygenarter regulerer signalvejene som reaktion på ændringerne i de intracellulære og ekstracellulære miljøer. Imidlertid er overproduktion af ROS giftigt og fører til dysfunktion af celler og væv. Oxidativ stress øges ved SLE. Den øgede ROS kunne fremme frigivelsen af ​​inflammatoriske relaterede signalfaktorer, herunder nod-lignende receptor inflammasom og nuklear faktor-KB. En nylig undersøgelse viste, at hæmning af ROS-generering undertrykte pyroptose af hæmatopoietiske stamceller. Det er blevet bredt rapporteret, at NF-kB er en kritisk molekylær switch for cellulær reaktion på oxidativ stress. NF-kB eksisterer i form af dimer og har vist sig at være involveret i udvikling og progression af forskellige sygdomme forbundet med inflammation, apoptose og proliferation. En nylig undersøgelse viste, at NF-kB er en væsentlig transkriptionsfaktor for GSDMD.

I de seneste årtier har stigende beviser afsløret rollerne af epigenetisk dysregulering, herunder mikroRNA, i patogenesen af ​​SLE. MiRNA'er er en klasse af kort ikke-kodende RNA med en længde på ca. 21-25 nukleotider, som spiller vigtige roller i mange cellulære processer ved at regulere genekspression. MiRNA'er udgør en ny klasse af post-transkriptionelle genregulatorer ved at kombinere med den 3' ikke-kodende region af målgenet mRNA, hvilket inducerer deres nedbrydning eller forringer deres translation.

MiR-379-5p er lokaliseret ved delta-lignende 1 homolog-deiodinase, iodthyronin 3 genomisk region på 14q32.31. DLK1-DIO3-regionen indeholder 54 miRNA'er, der er forbundet med organudvikling og sygdomspatogenese, især carcinogenese. Luciferase-reporter-assays viste, at GSDMD var et direkte mål for miR-379-5p. Overekspressionen af ​​miR-379-5p blokerede de arsenit-inducerede stigninger i GSDMD-niveaueffekten, der blev vendt ved opregulering af GSDMD.