Nová signální cesta zaměřená na systémový lupus erythematodes

Antinukleární protilátky hrají přímou roli v patogenezi tím, že tvoří imunitní komplexy. Tyto komplexy se mohou buď ukládat v ledvinách, nebo stimulovat produkci cytokinů. Mrtvé a umírající buňky mohou při lupusu naplnit krev bohatou zásobou komponent imunitního komplexu. Buněčná smrt je tedy kritickým problémem v cestě k auto-reaktivitě. Pyroptóza je novým členem seznamu buněčné smrti. Kombinuje uvolňování prozánětlivých mediátorů a jaderných molekul způsobem, který by mohl řídit lupus. Nod-like receptor pyriny-3, kaspáza-1, IL-18 a IL-1β jsou běžně přijímanými markery pyroptózy.

Gasdermin D byl nedávno identifikován jako konečný vykonavatel pyroptózy po aktivaci zánětu a může být atraktivním lékovým cílem pro mnoho nemocí. GSDMD je členem rodiny proteinů gasdermin. Byl identifikován jako kaspázový substrát. Za normálních buněčných podmínek C-konec GSDMD autoinhibuje pórotvornou aktivitu N-konce. Když extracelulární signály spojené s pyroptózou aktivují záněty, ty následně štěpí a aktivují kaspázy-1, -4, -5 a -11. V důsledku toho aktivovaná kaspáza-1 štěpí a odděluje N- a C-konce GSDMD. Aktivovaný GSDMD vytváří nanoskopické póry v buněčné membráně, což vede k uvolňování prozánětlivých materiálů a otoku buněk.

Reaktivní formy kyslíku regulují signální dráhy v reakci na změny intracelulárního a extracelulárního prostředí. Nadprodukce ROS je však toxická a vede k dysfunkci buněk a tkání. U SLE je zvýšený oxidační stres. Zvýšená ROS by mohla podporovat uvolňování signálních faktorů souvisejících se zánětem, včetně inflammasomu receptoru podobného nod a nukleárního faktoru-KB. Nedávná studie ukázala, že inhibice tvorby ROS potlačila pyroptózu hematopoetických kmenových buněk. Bylo široce publikováno, že NF-kB je kritickým molekulárním přepínačem pro buněčnou odpověď na oxidační stres. NF-kB existuje ve formě dimeru a bylo prokázáno, že se podílí na vývoji a progresi různých onemocnění spojených se zánětem, apoptózou a proliferací. Nedávná studie ukázala, že NF-kB je základním transkripčním faktorem GSDMD.

V posledních desetiletích stále více důkazů odhalilo roli epigenetické dysregulace, včetně mikroRNA, v patogenezi SLE. MiRNA je třída krátkých nekódujících RNA o délce přibližně 21-25 nukleotidů, která hraje důležitou roli v mnoha buněčných procesech regulací genové exprese. MiRNA tvoří novou třídu post-transkripčních genových regulátorů tím, že se kombinují s 3' nekódující oblastí mRNA cílového genu, což vyvolává jejich degradaci nebo narušuje jejich translaci.

MiR-379-5p se nachází v oblasti genomu delta-like 1 homolog-deiodinase, jodothyroninu 3 na 14q32.31. Oblast DLK1-DIO3 obsahuje 54 miRNA, která je spojena s vývojem orgánů a patogenezí onemocnění, zejména karcinogenezí. Luciferázové reportérové ​​testy ukázaly, že GSDMD byl přímý cíl miR-379-5p. Nadměrná exprese miR-379-5p blokovala arsenitem indukovaný účinek zvýšení hladin GSDMD, který byl zvrácen up-regulací GSDMD.