Nowa ścieżka sygnalizacyjna ukierunkowana na układowy toczeń rumieniowaty

Przeciwciała przeciwjądrowe odgrywają bezpośrednią rolę w patogenezie poprzez tworzenie kompleksów immunologicznych. Kompleksy te mogą albo odkładać się w nerkach, albo stymulować produkcję cytokin. Martwe i umierające komórki mogą wypełnić krew obfitym zapasem składników kompleksu immunologicznego w toczniu. Tak więc śmierć komórki jest krytycznym problemem na ścieżce do autoreaktywności. Pyroptosis jest nowym członkiem listy śmierci komórek. Łączy uwalnianie mediatorów prozapalnych i cząsteczek jądrowych w sposób, który może prowadzić do tocznia. Nod-podobne receptory piryn-3, kaspaza-1, IL-18 i IL-1β są powszechnie akceptowanymi markerami piroptozy.

Gasdermina D została niedawno zidentyfikowana jako ostateczny egzekutor piroptozy poniżej aktywacji inflamasomu i może być atrakcyjnym celem leków dla wielu chorób. GSDMD należy do rodziny białek gasdermin. Zidentyfikowano go jako substrat kaspazy. W normalnych warunkach komórkowych C-koniec GSDMD auto-hamuje aktywność tworzenia porów N-końca. Kiedy sygnały zewnątrzkomórkowe związane z piroptozą aktywują inflammasomy, następnie rozszczepiają się i aktywują kaspazy-1, -4, -5 i -11. W konsekwencji aktywowana kaspaza-1 rozszczepia i oddziela N- i C-końce GSDMD. Aktywowany GSDMD tworzy nanoskopowe pory w błonie komórkowej, co prowadzi do uwolnienia materiałów prozapalnych i pęcznienia komórek.

Reaktywne formy tlenu regulują szlaki sygnałowe w odpowiedzi na zmiany środowiska wewnątrz- i zewnątrzkomórkowego. Jednak nadprodukcja ROS jest toksyczna i prowadzi do dysfunkcji komórek i tkanek. Stres oksydacyjny jest zwiększony w SLE. Zwiększone RFT mogą sprzyjać uwalnianiu czynników sygnalizacyjnych związanych z zapaleniem, w tym inflamasomu receptora przypominającego nod i czynnika jądrowego-κB. Niedawne badanie wykazało, że hamowanie wytwarzania ROS hamowało piroptozę hematopoetycznych komórek macierzystych. Szeroko donoszono, że NF-kB jest krytycznym przełącznikiem molekularnym odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. NF-kB występuje w postaci dimeru i wykazano, że bierze udział w rozwoju i progresji różnych chorób związanych ze stanem zapalnym, apoptozą i proliferacją. Niedawne badania wykazały, że NF-kB jest istotnym czynnikiem transkrypcyjnym GSDMD.

W ostatnich dziesięcioleciach coraz więcej dowodów ujawniło rolę dysregulacji epigenetycznej, w tym mikroRNA, w patogenezie SLE. MiRNA to klasa krótkich niekodujących RNA o długości około 21-25 nukleotydów, które odgrywają ważną rolę w wielu procesach komórkowych poprzez regulację ekspresji genów. MiRNA tworzą nową klasę potranskrypcyjnych regulatorów genów Łącząc się z niekodującym regionem 3' docelowego genu mRNA indukując ich degradację lub upośledzając ich translację.

MiR-379-5p znajduje się w delta-podobnym 1 homologu-dejodynazie, regionie genomowym jodotyroniny 3 na 14q32.31. Region DLK1-DIO3 zawiera 54 miRNA, które są związane z rozwojem narządów i patogenezą chorób, zwłaszcza kancerogenezy. Testy reporterowe lucyferazy wykazały, że GSDMD był bezpośrednim celem miR-379-5p. Nadekspresja miR-379-5p zablokowała indukowany arseninem wzrost poziomu GSDMD, który został odwrócony przez regulację w górę GSDMD.