Nova via de sinalização direcionada ao lúpus eritematoso sistêmico

Os anticorpos antinucleares desempenham um papel direto na patogênese, formando complexos imunes. Esses complexos podem se depositar no rim ou estimular a produção de citocinas. Células mortas e moribundas podem encher o sangue com um suprimento abundante de componentes do complexo imunológico no lúpus. Portanto, a morte celular é uma questão crítica no caminho para a auto-reatividade. Piroptose é um novo membro da lista de morte celular. Ele combina a liberação de mediadores pró-inflamatórios e moléculas nucleares de uma forma que pode levar ao lúpus. Nod-like receptor pirinas-3, caspase-1, IL-18 e IL-1β são marcadores comumente aceitos de piroptose.

A gasdermina D foi recentemente identificada como o executor final da piroptose a jusante da ativação do inflamassoma e pode ser um alvo atraente para muitas doenças. GSDMD é um membro da família de proteínas gasdermina. Foi identificado como um substrato de caspase. Sob condições celulares normais, o terminal C de GSDMD inibe automaticamente a atividade de formação de poros do terminal N. Quando os sinais extracelulares associados à piroptose ativam os inflamassomas, eles subsequentemente clivam e ativam as caspases-1, -4, -5 e -11. Consequentemente, a caspase-1 ativada cliva e separa os terminais N e C do GSDMD. O GSDMD ativado forma poros nanoscópicos na membrana celular, levando à liberação de materiais pró-inflamatórios e inchaço celular.

As espécies reativas de oxigênio regulam as vias de sinalização em resposta às mudanças dos ambientes intracelular e extracelular. No entanto, a superprodução de ROS é tóxica e leva à disfunção de células e tecidos. O estresse oxidativo é aumentado no LES. O aumento das ROS pode promover a liberação de fatores de sinalização relacionados à inflamação, incluindo o inflamassoma do receptor semelhante a nod e o fator nuclear κB. Um estudo recente mostrou que a inibição da geração de ROS suprimiu a piroptose de células-tronco hematopoiéticas. Tem sido amplamente relatado que o NF-kB é um interruptor molecular crítico para a resposta celular ao estresse oxidativo. O NF-kB existe na forma de dímero e tem demonstrado estar envolvido no desenvolvimento e progressão de várias doenças associadas à inflamação, apoptose e proliferação. Um estudo recente mostrou que o NF-kB é um fator de transcrição essencial do GSDMD.

Nas últimas décadas, evidências crescentes revelaram os papéis da desregulação epigenética, incluindo microRNA, na patogênese do LES. Os miRNAs são uma classe de RNA curtos não codificantes, com aproximadamente 21-25 nucleotídeos de comprimento, que desempenham papéis importantes em muitos processos celulares, regulando a expressão gênica. Os miRNAs compõem uma nova classe de reguladores de genes pós-transcricionais, combinando-se com a região não codificante 3' do mRNA do gene alvo, induzindo sua degradação ou prejudicando sua tradução.

MiR-379-5p está localizado na região genômica de iodotironina 3 homóloga delta 1-desiodinase em 14q32.31. A região DLK1-DIO3 contém 54 miRNAs que estão associados ao desenvolvimento de órgãos e à patogênese de doenças, especialmente a carcinogênese. Ensaios de repórter de luciferase mostraram que GSDMD era um alvo direto de miR-379-5p. A superexpressão de miR-379-5p bloqueou os aumentos induzidos por arsenito do efeito dos níveis de GSDMD que foram revertidos pela regulação positiva de GSDMD.