多発性硬化症におけるカロリー制限 (Calorie-MS)

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の炎症、脱髄、および軸索損傷を特徴とする自己免疫疾患です。 その病因は、二次リンパ器官のミエリン抗原に対する最初の T 細胞プライミング (誘導期) と、それに続く血液脳関門を介した自己反応性 T 細胞および他の免疫系細胞の CNS への移動 (エフェクター期) で構成されます。 MS 攻撃は自己制限的であり、制御性 T 細胞 (Treg) が重要な役割を果たす制御ネットワークの存在を示しています。 末梢分化クラスター (CD)4+ T 細胞の 5% ～ 10% を構成する Treg 細胞は、エフェクター T 細胞応答を阻害し、MS を抑制することができます。 MS で観察される免疫異常の 1 つは、Treg の数と抑制機能の低下です。 さらに、インターロイキン (IL) 2-IL 2 受容体 - STAT5 シグナル伝達の変化、および哺乳動物のラパマイシン標的 (mTOR) 代謝経路の活性化を特徴とする MS 患者において、異常な Treg 増殖および代謝プロファイルが報告されました。 最近では、MS のリスクは、肥満や食事などのいくつかの環境要因と関連付けられています。 現在の治療法は、再発寛解型 (RR)-MS 患者の疾患活動性を制御する上で部分的にしか効果がなく、進行型の MS を予防または遅らせる薬剤は利用できません。 現在の薬物治療に最適に反応しない患者のための新しい安全な治療法が緊急に必要とされています。 最近では、食欲増進回路と食欲不振回路の制御が体重の調節に影響を与えるだけでなく、免疫恒常性を含む他の重要な生理学的および優性機能にも劇的に影響を与えることが明らかになりました。 特に、いくつかのサイトカイン、ホルモン、神経ペプチド、および転写因子は、代謝と免疫の両方で関連する役割を果たします。

食事介入は自己免疫疾患の進行を変えることができることが示されています。 最近の報告では、カロリー制限 (CR) により生存率が大幅に向上し、EAE の臨床的進行が抑制されることが示されています。 CR は、多発性硬化症に有益な抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用など、複数の代謝および生理学的修飾を誘発します。 最近の報告によると、食事制限は再増殖を改善しますが、リンパ系前駆細胞の増殖を阻害することにより、早期老化における造血幹細胞のリンパ系分化能力を損ない、その結果、末梢 B リンパ球の産生が減少し、免疫機能が損なわれることが示されています。 さらに、2 日以上続く長期絶食 (PF) または絶食模倣食 (FMD) は、さまざまな化学療法薬に対する複数のシステムの保護を強化することが示されています。 PF または FMD は、造血幹細胞に基づく再生プロセスによって、化学療法または加齢による免疫抑制または免疫老化効果を逆転させます。 慢性的な CR、ケトジェニック ダイエット (KD)、および断続的な絶食は、疾患の誘発または徴候の前に投与された場合、免疫機能を抑制することなく、EAE を予防し、炎症、脱髄、および軸索損傷を軽減することが示されています。 CR は、コルチコステロンとアディポネクチンの血漿レベルの増加、および IL-6 とレプチンの濃度の低下と関連しています。 単相ルイスラットモデルにおける EAE における CR の効果は、33% または 66% のカロリー制限により、後者のグループで EAE を完全に阻害できることを示しています。およびサイトカイン産生が観察されます。 CRは、最終的に炎症反応の減少につながる複数の代謝およびサイトカイン/アディポカインの変化を通じてEAEに利益をもたらす可能性があります。 その他の可能性としては、グレリン、ニューロペプチド Y (NPY)、およびエンドカンナビノイドの CR 関連の増加が挙げられます。これらはすべて EAE を抑制し、CR および飢餓中に増加します。 MS の病因には環境要因が関与していると考えられており、MS は動物由来の飽和脂肪の摂取量の増加が一般的である西洋諸国でより一般的です。 食事が多発性硬化症の経過を変える可能性があるという憶測がありましたが、自己免疫における食事の変化に関する無作為対照試験はわずかしか発表されておらず、CR に関するものはありません。 それでも、食事介入はMS、つまり十分な栄養に関連するCRで魅力的かもしれません。これは、適切なモニタリングを通じて安全に達成でき、インスリン感受性の改善、低密度リポタンパク質、コレステロール、血圧の低下などの追加の利点を提供できます。 、炎症の軽減。

結論として、上記の確固たる実験的証拠にもかかわらず、自己免疫および多発性硬化症の状況における CR の作用機序を細胞レベルで分析するための特定の研究は行われていません。 この研究は、この特定のポイントを調査して、MSの進行と活動を第一選択の薬物治療に関連付けるために栄養学的アプローチをより広く利用できるようにすることを目的としています.

根拠と具体的な目的。

いくつかの疾患修飾薬が RR-MS 治療に承認されており、免疫応答を調節することで再発率を低下させることが示されています。ただし、長期的な疾患の進行と不可逆的な神経学的障害の発生に対するそれらの影響はほとんど不明のままであり、新しい治療戦略の必要性が強調されています。

このパイロット研究の目的は、特定の抗原性食品 (グルテン/牛乳) の除去を伴う、または伴わない CR による代謝操作の細胞および分子の作用機序と、従来のファーストラインによる治療中の RR-MS 進行に対するそれらの影響を調査することです。薬物。

この研究の目的は、軽度の CR (15 ～ 20% のカロリー制限) を介して宿主の代謝状態を変更することにより、RR-MS の結果と第一選択の薬物治療 (フマル酸ジメチルまたは酢酸グラチラマーのいずれか) の有効性を改善することです。患者の免疫/炎症反応を再平衡化する目的で、食事から特定の食品（グルテンおよび牛乳誘導体）を除去するか、または除去しない.

具体的には、特定の治療の前後に患者の次の読み取り値を分析します。

目的 1) RR-MS 患者の血液からの循環免疫細胞のさまざまなサブクラスの免疫表現型に対する CR の影響、および患者の臨床状態との相関 (すなわち. 疾病期間、発症からの再発回数、拡張障害ステータススコア（EDSS）、MS重症度スコア（MSSS）に基づく障害の等級および重症度、ならびにMRI画像（ガドリニウム増強病変）に基づく疾患活動性の存在および全体的な病変負荷(T2 病変体積))、および免疫代謝パラメーター (すなわち. 循環レプチン、アディポネクチン、アディポカインなど）;

目的 2) T 細胞および制御性 T 細胞の機能/活性 (活性化、増殖、抑制、Foxp3 誘導) に影響を与える CR の能力、および T 細胞受容体 (TCR) 刺激によって関与し、おそらく変更される分子シグナル伝達経路 (ERK-mTOR- p27kip1など);

目的 3) 循環 T 細胞集団の代謝資産に対する CR の効果 (すなわち. 解糖、酸化的リン酸化および脂肪酸酸化の測定);

目的 4) 従来の T 細胞および RR-MS 被験者の Treg 細胞におけるリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、グリコシル化などのタンパク質修飾を含む高度なプロテオミクス プロファイル。

目的 5) RR-MS 患者の腸内細菌叢の組成に対する CR の効果。

患者は、「一次」薬物治療（テクフィデラまたはコパキソンのいずれか）を開始する前に、診断時に登録されます。 薬理学的治療を開始した後、患者は次の 3 つのグループに無作為に割り付けられます。

1. 治療未経験の 40 名 RR-MS (テクフィデラで 30 名 + コパキソン治療で 10 名) 自由食管理 (FD)。
2. 軽度のカロリー制限（15〜20％のカロリー制限）での治療RR-MS（テクフィデラで30 + コパキソン治療で10）の40ナイーブ。
3. 牛乳とその誘導体およびグルテンが除去された上記のような軽度のカロリー制限に関する40の治療未経験のRR-MS（30のテクフィデラ+ 10のコパキソン治療）（15〜20％のカロリー制限-プラスダイエット牛乳から除外、その誘導体およびグルテン）。

患者は 10 ～ 12 か月で登録され、24 か月間追跡されます。 各グループは、年齢、性別、体格指数が均等に分布します。 免疫細胞の細胞、分子および代謝評価のための血液サンプル、ならびにフローサイトメトリー拡張分析およびプロテオミクスは、ベースライン（T0）、6か月（T1）、12か月（T2）、および24か月（T3）に取得されます。ベースライン後。 免疫学的研究に加えて、血液アリコートは、付随する感染を制御するための定期的な血液検査に使用されます。 同じ目的で、各時点で尿検査が行われます。 MRIスキャンは、スクリーニング時（訪問0）および6か月目（訪問2）、12か月目（訪問3）、および24か月目（訪問4）に臨床診療のために実施されます。