Kaloriebegrænsning ved multipel sklerose (Calorie-MS)

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun lidelse karakteriseret ved inflammation i centralnervesystemet (CNS), demyelinisering og aksonal skade. Dets patogenese består af en indledende T-celle-priming mod myelinantigener i sekundære lymfoide organer (induktionsfase) efterfulgt af migration af autoreaktive T-celler og andre immunsystemceller gennem blod-hjernebarrieren ind i CNS (effektorfase). MS-angreb er selvbegrænsende, hvilket illustrerer eksistensen af ​​et regulatorisk netværk, hvor regulatoriske T-celler (Treg) spiller en nøglerolle. Treg-celler, som omfatter 5%-10% af perifere klynge af differentiering (CD)4+ T-celler, hæmmer effektor-T-celle-responser og kan undertrykke MS. En af de immunabnormaliteter, der observeres ved MS, er en reduktion i antallet og undertrykkende funktioner af Tregs. Endvidere blev en unormal Treg-proliferation og metabolisk profil beskrevet hos MS-patienter karakteriseret ved ændret interleukin (IL) 2-IL 2 receptor - STAT5 signalering og aktivering af mammilian target for rapamycin (mTOR) metabolisk vej. På det seneste har risikoen for MS været forbundet med flere miljøfaktorer, herunder fedme og kost. Nuværende behandlinger er kun delvist effektive til at kontrollere sygdomsaktivitet hos patienter med recidiverende-remitterende (RR)-MS-patienter, og der findes ingen lægemidler, der forhindrer eller bremser de progressive former for MS. Der er fortsat et presserende behov for nye og sikre behandlinger til patienter, der ikke reagerer optimalt på nuværende lægemiddelbehandlinger. I nyere tid er det blevet tydeligt, at kontrollen af ​​orexigeniske og anorexigene kredsløb ikke kun påvirker reguleringen af ​​kropsvægt, men også dramatisk påvirker andre vigtige fysiologiske og dominerende funktioner, herunder immunhomeostase. Især flere cytokiner, hormoner, neuropeptider og transkriptionsfaktorer spiller relevante roller i både metabolisme og immunitet.

Det er blevet vist, at diætintervention kan ændre autoimmun sygdomsprogression, faktisk undertrykker diætindoler overfølsomhed af forsinket type ved at inducere et skift fra pro-inflammatoriske Th17-celler til anti-inflammatoriske Treg-celler. Nylige rapporter har vist, at kaloriebegrænsning (CR) kan øge overlevelsen betydeligt og reducere klinisk progression i EAE. CR inducerer flere metaboliske og fysiologiske modifikationer, herunder antiinflammatoriske, antioxidant- og neurobeskyttende virkninger, der kan være gavnlige ved MS. En nylig rapport har vist, at diætrestriktioner forbedrer repopulation, men forringer lymfoid differentieringskapacitet af hæmatopoietiske stamceller i tidlig aldring, ved at hæmme proliferationen af ​​lymfoide stamceller, hvilket resulterer i nedsat produktion af perifere B-lymfocytter og nedsat immunfunktion. Desuden har forlænget faste (PF) eller en fastende efterlignende diæt (FMD), der varer 2 eller flere dage, vist sig at øge beskyttelsen af ​​flere systemer mod en bred vifte af kemoterapilægemidler; PF eller mund- og klovsyge reverserer immunsuppressionen eller immunosenescens-effekterne af enten kemoterapi eller aldring ved en hæmatopoietisk stamcelle-baseret regenerativ proces. Kronisk CR, en ketogen diæt (KD) og intermitterende faste har vist sig at forhindre EAE, reducere inflammation, demyelinisering og axonskade - uden at undertrykke immunfunktioner, når det administreres før sygdomsinduktion eller tegn. CR associerer med øgede plasmaniveauer af corticosteron og adiponectin og med reducerede koncentrationer af IL-6 og leptin. Virkningerne af CR i EAE i den monofasiske Lewis-rottemodel viser, at ved kaloriebegrænsning med 33 % eller 66 %, kan EAE inhiberes totalt i sidstnævnte gruppe, hvor en nedsat immunfunktion med færre T-celler i lymfoide organer svækkede proliferation og cytokinproduktion observeres. CR kunne gavne EAE gennem flere metaboliske og cytokin/adipokinændringer, der i sidste ende fører til et reduceret inflammatorisk respons. Andre muligheder omfatter CR-associeret stigning i ghrelin, neuropeptid Y (NPY) og endocannabinoider - som alle kan dæmpe EAE og øges under CR og sult. Miljøfaktorer menes at spille en rolle i patogenesen af ​​MS, som er mere udbredt i den vestlige verden, hvor øget indtag af mættet fedt af animalsk oprindelse er almindeligt. Selvom der har været spekulationer om, at kosten kan ændre forløbet af MS, er der kun publiceret nogle få randomiserede, kontrollerede undersøgelser af kostændringer i autoimmunitet, og ingen involverer CR. Alligevel kan diætintervention være attraktiv ved MS, dvs. med CR forbundet med tilstrækkelig ernæring, som sikkert kan opnås gennem korrekt overvågning og kan give yderligere fordele såsom forbedret insulinfølsomhed, lavere lavdensitetslipoprotein, kolesterol, blodtryk og, hvad der er vigtigt, , reduceret inflammation.

Som konklusion, på trods af ovenstående robuste eksperimentelle beviser, er der ikke udført specifikke undersøgelser for at dissekere på cellulært niveau virkningsmekanismen af ​​CR i sammenhæng med autoimmunitet og MS. Denne undersøgelse har til formål at undersøge dette specifikke punkt for at bane vejen for en bredere udnyttelse af den ernæringsmæssige tilgang til at ændre MS-progression og -aktivitet til at blive forbundet med førstelinjebehandlinger.

Begrundelse og specifikke mål.

Adskillige sygdomsmodificerende lægemidler er godkendt til RR-MS-behandlinger og har vist sig at reducere tilbagefaldsraten ved at modulere immunresponser; deres indvirkning på langsigtet sygdomsprogression og tilvækst af irreversibel neurologisk funktionsnedsættelse er dog stort set uklar, hvilket understreger behovet for nye terapeutiske strategier.

Formålet med denne pilotundersøgelse er at undersøge den cellulære og molekylære virkningsmekanisme af metabolisk manipulation gennem CR ledsaget eller ikke til fjernelse af specifikke antigene fødevarer (gluten/komælk) og deres indvirkning på RR-MS progression under behandling med konventionel førstelinje stoffer.

Formålet med denne undersøgelse er at forbedre resultatet af RR-MS og effektiviteten af ​​førstelinjebehandlinger (enten dimethylfumarat eller glatirameracetat) ved at ændre værtens metaboliske tilstand via en mild CR (15-20 % kaloriebegrænsning på den ideelle diæt for den enkelte) ledsaget eller ej til fjernelse af specifikke fødevarer fra kosten (gluten og komælksderivater), med det formål at genoprette immune/inflammatoriske reaktioner hos patienterne.

Specifikt vil der blive analyseret følgende udlæsninger hos patienter før og efter specifikke behandlinger:

Mål 1) Virkningen af ​​CR på immunfænotypen af ​​forskellige underklasser af cirkulerende immunceller fra blodet fra RR-MS-patienter og dens korrelation med patienternes kliniske status (dvs. sygdomsvarighed, antal tilbagefald siden debut, invaliditetsgrad og sværhedsgrad baseret på udvidet handicapstatusscore (EDSS), MS severity score (MSSS) samt tilstedeværelse af sygdomsaktivitet baseret på MR-billeddannelse (gadoliniumforstærkende læsioner) og overordnet læsionsbyrde (T2 læsionsvolumen)), og immunmetaboliske parametre (dvs. cirkulerende leptin, adiponectin, adipokiner osv.);

Mål 2) CRs evne til at påvirke T-celle og regulatorisk T-cellefunktion/aktivitet (aktivering, proliferation, suppression, Foxp3-induktion) og molekylær signalvej involveret og muligvis ændret ved T-cellereceptor (TCR) stimulering (ERK-mTOR- p27kip1 osv.);

Mål 3) Virkningen af ​​CR på det metaboliske aktiv i cirkulerende T-cellepopulationer (dvs. måling af glykolyse, oxidativ phosphorylering og fedtsyreoxidation);

Mål 4) Den avancerede proteomiske profil, herunder proteinmodifikationer såsom phosphorylering, acetylering, methylering, ubiquitinering og glycosylering i konventionelle T-celler og Treg-celler fra RR-MS-personer;

Mål 5) Effekten af ​​CR på sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos RR-MS patienter.

Patienter vil blive indskrevet ved diagnose, før de starter "førstelinje" lægemiddelbehandling (enten Tecfidera eller Copaxone). Efter påbegyndelse af farmakologiske behandlinger vil patienter blive randomiseret i følgende 3 grupper:

1. 40 naive over for behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) Gratis diætkontroller (FD);
2. 40 naive til behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) på mild kaloriebegrænsning (15-20% kaloriebegrænsning);
3. 40 naive over for behandling RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone behandling) på mild kaloriebegrænsning som ovenfor, hvor komælk og dens derivater og gluten er blevet fjernet (15-20% kaloriebegrænsning - plus eksklusiv fra diæt komælk, dens derivater og gluten).

Patienterne vil blive indskrevet om 10-12 måneder og fulgt i 24 måneder. Hver gruppe vil have en ligelig fordeling i alder, køn og kropsmasseindeks. Blodprøver til den cellulære, molekylære og metaboliske vurdering af immunceller samt de flowcytometriske udvidede analyser og proteomik vil blive opnået ved baseline (T0), måneder 6 (T1), måneder 12 (T2) og måneder 24 (T3) efter baseline. Udover de immunologiske undersøgelser vil blodprøver blive brugt til rutinemæssige blodprøver for at kontrollere for samtidige infektioner. Til samme formål vil der blive foretaget urinanalyse på hvert tidspunkt. MR-scanninger vil blive udført til klinisk praksis ved screening (besøg 0) og i måned 6 (besøg 2), måned 12 (besøg 3) og måned 24 (besøg 4).