Caloriebeperking bij multiple sclerose (Calorie-MS)

Multiple sclerose (MS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door ontsteking van het centrale zenuwstelsel (CZS), demyelinisatie en axonale schade. De pathogenese ervan bestaat uit een initiële T-cel-priming tegen myeline-antigenen in secundaire lymfoïde organen (inductiefase), gevolgd door migratie van autoreactieve T-cellen en andere cellen van het immuunsysteem door de bloed-hersenbarrière naar het CZS (effectorfase). MS-aanvallen zijn zelflimiterend, wat het bestaan ​​illustreert van een regulerend netwerk waarin regulerende T-cellen (Treg) een sleutelrol spelen. Treg-cellen, die 5%-10% van de perifere cluster van differentiatie (CD)4+ T-cellen omvatten, remmen effector-T-celresponsen en kunnen MS onderdrukken. Een van de immuunafwijkingen die bij MS worden waargenomen, is een vermindering van het aantal en de onderdrukkende functies van Tregs. Bovendien werd een abnormale Treg-proliferatie en een abnormaal metabolisch profiel beschreven bij MS-patiënten, gekenmerkt door een veranderde interleukine (IL) 2-IL 2-receptor - STAT5-signalering en activatie van het zoogdierdoel van de rapamycine (mTOR)-metabole route. Meer recentelijk is het risico op MS in verband gebracht met verschillende omgevingsfactoren, waaronder obesitas en voeding. De huidige behandelingen zijn slechts gedeeltelijk effectief in het beheersen van de ziekteactiviteit bij relapsing-remitting (RR)-MS-patiënten en er zijn geen medicijnen beschikbaar die de progressieve vormen van MS voorkomen of vertragen. Er blijft een dringende behoefte aan nieuwe en veilige therapieën voor patiënten die niet optimaal reageren op de huidige medicamenteuze behandelingen. De laatste tijd is duidelijk geworden dat de beheersing van orexigeense en anorexigene circuits niet alleen de regulatie van het lichaamsgewicht beïnvloedt, maar ook andere belangrijke fysiologische en dominante functies dramatisch beïnvloedt, waaronder homeostase van het immuunsysteem. Met name verschillende cytokines, hormonen, neuropeptiden en transcriptiefactoren spelen een relevante rol in zowel het metabolisme als de immuniteit.

Het is aangetoond dat dieetinterventie de progressie van auto-immuunziekten kan veranderen, inderdaad, voedingsindolen onderdrukken vertraagde overgevoeligheid door een omschakeling teweeg te brengen van pro-inflammatoire Th17-cellen naar ontstekingsremmende Treg-cellen. Recente rapporten hebben aangetoond dat calorierestrictie (CR) de overleving aanzienlijk kan verhogen en de klinische progressie van EAE kan verminderen. CR induceert meerdere metabole en fysiologische modificaties, waaronder ontstekingsremmende, antioxiderende en neuroprotectieve effecten die gunstig kunnen zijn bij MS. Een recent rapport heeft aangetoond dat dieetrestrictie de herbevolking verbetert, maar de lymfoïde differentiatiecapaciteit van hematopoietische stamcellen bij vroege veroudering schaadt, door de proliferatie van lymfoïde voorlopercellen te remmen, wat resulteert in een verminderde productie van perifere B-lymfocyten en een verminderde immuunfunctie. Bovendien is aangetoond dat langdurig vasten (PF) of een vasten nabootsend dieet (FMD) van 2 of meer dagen de bescherming van meerdere systemen tegen een breed scala aan chemotherapiemedicijnen verhoogt; PF of FMD keert de immunosuppressie of immunosenescentie-effecten van chemotherapie of veroudering om door een op hematopoëtische stamcellen gebaseerd regeneratief proces. Van chronische CR, een ketogeen dieet (KD) en intermitterend vasten is aangetoond dat ze EAE voorkomen, ontstekingen, demyelinisatie en axonbeschadiging verminderen - zonder de immuunfuncties te onderdrukken, wanneer ze worden toegediend voorafgaand aan ziekte-inductie of tekenen. CR gaat gepaard met verhoogde plasmaspiegels van corticosteron en adiponectine, en met verlaagde concentraties van IL-6 en leptine. De effecten van CR in EAE in het monofasische Lewis-rattenmodel laten zien dat bij caloriebeperking met 33% of 66%, EAE volledig kan worden geremd in de laatste groep, waarbij een onderdrukte immuunfunctie met minder T-cellen in lymfoïde organen, verminderde proliferatie en cytokineproductie worden waargenomen. CR zou EAE ten goede kunnen komen door meerdere metabolische en cytokine/adipokine-veranderingen die uiteindelijk leiden tot een verminderde ontstekingsreactie. Andere mogelijkheden zijn onder meer CR-geassocieerde toename van ghreline, neuropeptide Y (NPY) en endocannabinoïden - die allemaal EAE kunnen dempen en worden verhoogd tijdens CR en uithongering. Aangenomen wordt dat omgevingsfactoren een rol spelen bij de pathogenese van MS, dat meer voorkomt in de westerse wereld, waar een verhoogde inname van verzadigde vetten van dierlijke oorsprong gebruikelijk is. Hoewel er wordt gespeculeerd dat voeding het beloop van MS kan veranderen, zijn er slechts enkele gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken naar veranderingen in de voeding bij auto-immuniteit gepubliceerd en geen enkele met CR. Toch kan dieetinterventie aantrekkelijk zijn bij MS, d.w.z. met CR geassocieerd met adequate voeding, wat veilig kan worden bereikt door middel van goede monitoring en extra voordelen kan bieden zoals verbeterde insulinegevoeligheid, lagere low-density lipoprotein, cholesterol, bloeddruk en, belangrijker nog, , verminderde ontsteking.

Concluderend, ondanks het bovenstaande robuuste experimentele bewijs, zijn er geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om op cellulair niveau het werkingsmechanisme van CR in de context van auto-immuniteit en MS te ontleden. Deze studie heeft tot doel dit specifieke punt te onderzoeken om een ​​breder gebruik van de voedingsbenadering te effenen om MS-progressie en -activiteit te veranderen in verband met eerstelijns medicamenteuze behandelingen.

Rationale en specifieke doelen.

Verschillende ziektemodificerende geneesmiddelen zijn goedgekeurd voor RR-MS-behandelingen en hebben aangetoond dat ze het aantal terugval verminderen door immuunresponsen te moduleren; hun impact op de ziekteprogressie op de lange termijn en de opbouw van onomkeerbare neurologische invaliditeit blijft echter grotendeels onduidelijk, wat de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën onderstreept.

Het doel van deze pilootstudie is om het cellulaire en moleculaire werkingsmechanisme te onderzoeken van metabole manipulatie door middel van CR, al dan niet vergezeld van het verwijderen van specifiek antigeen voedsel (gluten/koemelk) en hun impact op de progressie van RR-MS tijdens behandeling met conventionele eerstelijnsbehandeling. drugs.

het doel van deze studie is om de uitkomst van RR-MS en de werkzaamheid van eerstelijnsmedicamenteuze behandelingen (hetzij dimethylfumaraat of glatirameeracetaat) te verbeteren door de metabolische toestand van de gastheer te veranderen via een milde CR (15-20% calorierestrictie van het ideale dieet voor het individu) al dan niet vergezeld van het schrappen van specifieke voedingsmiddelen uit het dieet (gluten en koemelkderivaten), met als doel de immuun-/ontstekingsreacties van de patiënten opnieuw in evenwicht te brengen.

In het bijzonder zullen de volgende uitlezingen bij patiënten voor en na specifieke behandelingen worden geanalyseerd:

Doel 1) De impact van CR op het immunofenotype van verschillende subklassen van circulerende immuuncellen uit het bloed van RR-MS-patiënten, en de correlatie ervan met de klinische status van de patiënten (dwz. duur van de ziekte, aantal recidieven sinds het begin, mate van invaliditeit en ernst op basis van uitgebreide invaliditeitsstatusscore (EDSS), MS-ernstscore (MSSS) evenals aanwezigheid van ziekteactiviteit op basis van MRI-beeldvorming (gadoliniumversterkende laesies) en algehele laesielast (T2-laesievolume)), en immunometabolische parameters (bijv. circulerende leptine, adiponectine, adipokines, enz.);

Doel 2) Het vermogen van CR om de functie/activiteit van T-cellen en regulerende T-cellen (activering, proliferatie, onderdrukking, Foxp3-inductie) en de betrokken moleculaire signaalroute te beïnvloeden en mogelijk te veranderen na stimulatie van de T-celreceptor (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1 enz.);

Doel 3) Het effect van CR op het metabole vermogen van circulerende T-celpopulaties (d.w.z. meting van glycolyse, oxidatieve fosforylering en vetzuuroxidatie);

Doel 4) Het geavanceerde proteoomprofiel, inclusief eiwitmodificaties zoals fosforylering, acetylering, methylering, ubiquitinering en glycosylering in conventionele T-cellen en Treg-cellen van RR-MS-patiënten;

Doel 5) Het effect van CR op de samenstelling van de darmmicrobiota bij RR-MS-patiënten.

Patiënten zullen worden ingeschreven bij de diagnose voordat ze beginnen met de "eerstelijns" medicamenteuze behandeling (ofwel Tecfidera of Copaxone). Na het starten van farmacologische behandelingen worden patiënten gerandomiseerd in de volgende 3 groepen:

1. 40 naïef voor behandeling RR-MS (30 op Tecfidera + 10 Copaxone-behandeling) Gratis dieetcontroles (FD);
2. 40 naïef voor behandeling RR-MS (30 op Tecfidera + 10 Copaxone-behandeling) op milde caloriebeperking (15-20% caloriebeperking);
3. 40 naïef voor behandeling RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-behandeling) op milde caloriebeperking zoals hierboven waarin koemelk en zijn derivaten en gluten zijn verwijderd (15-20% caloriebeperking plus uitsluiting van koemelk, zijn derivaten en gluten).

De patiënten zullen binnen 10-12 maanden worden ingeschreven en gedurende 24 maanden worden gevolgd. Elke groep heeft een gelijke verdeling in leeftijd, geslacht en body mass index. Bloedmonsters voor de cellulaire, moleculaire en metabolische beoordeling van immuuncellen, evenals de flow-cytometrische uitgebreide analyses en proteomics zullen worden verkregen bij baseline (T0), maanden 6 (T1), maanden 12 (T2) en maanden 24 (T3) na basislijn. Naast de immunologische onderzoeken zullen bloedmonsters worden gebruikt voor routinematige bloedonderzoeken ter controle op bijkomende infecties. Voor hetzelfde doel wordt op elk tijdstip urineonderzoek uitgevoerd. MRI-scans zullen worden uitgevoerd voor de klinische praktijk bij screening (bezoek 0) en na 6 maanden (bezoek 2), maanden 12 (bezoek 3) en maanden 24 (bezoeken 4).