Kalorirestriktion vid multipel skleros (Calorie-MS)

Multipel skleros (MS) är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av inflammation i centrala nervsystemet (CNS), demyelinisering och axonala skador. Dess patogenes består av en initial T-cellsprimning mot myelinantigener i sekundära lymfoida organ (induktionsfas) följt av migrering av autoreaktiva T-celler och andra immunsystemceller genom blod-hjärnbarriären in i CNS (effektorfas). MS-attacker är självbegränsande, vilket illustrerar förekomsten av ett regulatoriskt nätverk där regulatoriska T-celler (Treg) spelar en nyckelroll. Treg-celler, som omfattar 5%-10% av perifera kluster av differentiering (CD)4+ T-celler, hämmar effektor-T-cellssvar och kan undertrycka MS. En av de immunavvikelser som observeras vid MS är en minskning av antalet och undertryckande funktioner hos Tregs. Vidare beskrevs en onormal Treg-proliferation och metabolisk profil hos MS-patienter kännetecknad av förändrad interleukin (IL) 2-IL 2 receptor - STAT5-signalering och aktivering av det mammaliska målet för rapamycin (mTOR) metabolisk väg. På senare tid har risken för MS associerats med flera miljöfaktorer, inklusive fetma och kost. Nuvarande behandlingar är endast delvis effektiva för att kontrollera sjukdomsaktivitet hos patienter med skov-remitterande (RR)-MS och inga läkemedel finns tillgängliga som förhindrar eller bromsar de progressiva formerna av MS. Det finns fortfarande ett akut behov av nya och säkra behandlingar för patienter som inte svarar optimalt på nuvarande läkemedelsbehandlingar. På senare tid har det blivit uppenbart att kontrollen av orexigena och anorexigena kretsar inte bara påverkar regleringen av kroppsvikt utan också dramatiskt påverkar andra viktiga fysiologiska och dominerande funktioner, inklusive immunhomeostas. I synnerhet spelar flera cytokiner, hormoner, neuropeptider och transkriptionsfaktorer relevanta roller i både metabolism och immunitet.

Det har visat sig att dietintervention kan förändra autoimmun sjukdomsprogression, faktiskt undertrycker dietindoler överkänslighet av fördröjd typ genom att inducera en övergång från pro-inflammatoriska Th17-celler till antiinflammatoriska Treg-celler. Färska rapporter har visat att kalorirestriktion (CR) avsevärt kan öka överlevnaden och minska klinisk progression i EAE. CR inducerar flera metaboliska och fysiologiska modifieringar, inklusive antiinflammatoriska, antioxidant- och neuroprotektiva effekter som kan vara fördelaktiga vid MS. En färsk rapport har visat att dietrestriktioner förbättrar återpopulationen men försämrar lymfoiddifferentieringskapaciteten hos hematopoetiska stamceller vid tidigt åldrande, genom att hämma proliferationen av lymfoida stamceller, vilket resulterar i minskad produktion av perifera B-lymfocyter och nedsatt immunförsvar. Dessutom har förlängd fasta (PF) eller en fastehärmande diet (FMD) som varar i 2 eller fler dagar visat sig öka skyddet av flera system mot en mängd olika kemoterapiläkemedel; PF eller mul- och klövsjuka vänder på immunsuppressionen eller immunosenscenseffekterna av antingen kemoterapi eller åldrande genom en hematopoetisk stamcellsbaserad regenerativ process. Kronisk CR, en ketogen diet (KD) och intermittent fasta har visat sig förhindra EAE, minska inflammation, demyelinisering och axonskada - utan att undertrycka immunfunktioner, när de administreras före sjukdomsinduktion eller tecken. CR associerar med ökade plasmanivåer av kortikosteron och adiponektin, och med minskade koncentrationer av IL-6 och leptin. Effekterna av CR i EAE i den monofasiska Lewis-råttmodellen visar att vid kalorirestriktion med 33% eller 66% kan EAE inhiberas totalt i den senare gruppen, där en deprimerad immunfunktion med färre T-celler i lymfoida organ, försämrad proliferation och cytokinproduktion observeras. CR kan gynna EAE genom flera metaboliska och cytokin/adipokinförändringar som i slutändan leder till ett minskat inflammatoriskt svar. Andra möjligheter inkluderar CR-associerad ökning av ghrelin, neuropeptid Y (NPY) och endocannabinoider - som alla kan dämpa EAE och ökas under CR och svält. Miljöfaktorer tros spela en roll i patogenesen av MS, som är vanligare i västvärlden, där ökat intag av mättade fetter av animaliskt ursprung är vanligt. Även om det har förekommit spekulationer om att kosten kan förändra förloppet av MS, har endast ett fåtal randomiserade, kontrollerade studier av kostförändringar i autoimmunitet publicerats, och ingen som involverar CR. Ändå kan kostintervention vara attraktivt vid MS, dvs med CR förknippad med adekvat näring, vilket säkert kan åstadkommas genom korrekt övervakning och kan ge ytterligare fördelar såsom förbättrad insulinkänslighet, lägre lågdensitetslipoprotein, kolesterol, blodtryck och, viktigare, , minskad inflammation.

Sammanfattningsvis, trots ovanstående robusta experimentella bevis, har inga specifika studier utförts för att dissekera på cellulär nivå verkningsmekanismen för CR i samband med autoimmunitet och MS. Den här studien syftar till att undersöka denna specifika punkt för att bereda ett bredare utnyttjande av näringstillvägagångssättet för att förändra MS-progression och aktivitet för att kopplas till första linjens läkemedelsbehandlingar.

Motivering och specifika mål.

Flera sjukdomsmodifierande läkemedel är godkända för RR-MS-behandlingar och har visat sig minska återfallsfrekvensen genom att modulera immunsvar; deras inverkan på långvarig sjukdomsprogression och uppkomst av irreversibel neurologisk funktionsnedsättning är dock i stort sett oklar, vilket understryker behovet av nya terapeutiska strategier.

Syftet med denna pilotstudie är att undersöka den cellulära och molekylära verkningsmekanismen för metabolisk manipulation genom CR åtföljd eller inte till avlägsnande av specifika antigena livsmedel (gluten/komjölk) och deras inverkan på RR-MS-progression under behandling med konventionell förstalinje läkemedel.

syftet med denna studie är att förbättra resultatet av RR-MS och effektiviteten av första linjens läkemedelsbehandlingar (antingen dimetylfumarat eller glatirameracetat) genom att förändra värdens metaboliska tillstånd via en mild CR (15-20 % kalorirestriktion av den idealiska kosten för individen) åtföljd eller inte till avlägsnande av specifika livsmedel från kosten (gluten och komjölkderivat), med syftet att återutjämna immun-/inflammatoriska svar hos patienterna.

Specifikt kommer att analyseras följande avläsningar hos patienter före och efter specifika behandlingar:

Syfte 1) Effekten av CR på immunfenotypen av olika underklasser av cirkulerande immunceller från blodet hos RR-MS-patienter, och dess korrelation med patienternas kliniska status (dvs. sjukdomslängd, antal skov sedan debut, grad av funktionsnedsättning och svårighetsgrad baserat på utökad funktionshinderstatus (EDSS), MS-svårighetspoäng (MSSS) samt förekomst av sjukdomsaktivitet baserad på MRI-avbildning (gadoliniumförstärkande lesioner) och total lesionsbörda (T2 lesionsvolym)), och immunmetaboliska parametrar (dvs. cirkulerande leptin, adiponektin, adipokiner, etc);

Syfte 2) Förmågan hos CR att påverka T-cells- och regulatorisk T-cellsfunktion/aktivitet (aktivering, proliferation, suppression, Foxp3-induktion) och molekylär signalväg involverad och möjligen förändrad vid T-cellsreceptorstimulering (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1 etc);

Syfte 3) Effekten av CR på den metaboliska tillgången hos cirkulerande T-cellspopulationer (dvs. mätning av glykolys, oxidativ fosforylering och fettsyraoxidation);

Syfte 4) Den avancerade proteomiska profilen, inklusive proteinmodifieringar såsom fosforylering, acetylering, metylering, ubiquitination och glykosylering i konventionella T-celler och Treg-celler från RR-MS-patienter;

Syfte 5) Effekten av CR på sammansättningen av tarmmikrobiotan hos RR-MS-patienter.

Patienter kommer att registreras vid diagnos innan de påbörjar "första linjens" läkemedelsbehandling (antingen Tecfidera eller Copaxone). Efter påbörjad farmakologisk behandling kommer patienter att randomiseras i följande tre grupper:

1. 40 naiva till behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) Free Diet Controls (FD);
2. 40 naiva till behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) på mild kalorirestriktion (15-20% kalorirestriktion);
3. 40 naiva till behandling RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) på mild kalorirestriktion enligt ovan där komjölk och dess derivat och gluten har avlägsnats (15-20 % kalorirestriktion- plus exklusive från diet komjölk, dess derivat och gluten).

Patienterna kommer att skrivas in om 10-12 månader och följas i 24 månader. Varje grupp kommer att ha en jämn fördelning i ålder, kön och kroppsmassaindex. Blodprover för cellulär, molekylär och metabolisk bedömning av immunceller samt flödescytometriska utökade analyser och proteomik kommer att erhållas vid baslinjen (T0), månader 6 (T1), månader 12 (T2) och månader 24 (T3) efter baslinjen. Förutom de immunologiska studierna kommer blodalikvoter att användas för rutinmässiga blodprover för att kontrollera för samtidiga infektioner. För samma ändamål kommer urinanalys att göras vid varje tidpunkt. MRT-undersökningar kommer att utföras för klinisk praxis vid screening (besök 0) och vid månad 6 (besök 2), månader 12 (besök 3) och månader 24 (besök 4).